Forskare vid HHMI:s Janelia Research Campus har upptäckt en ny sorts synaps i de små hårstråna på ytan av neuroner.

De ofta förbisedda utsprången som kallas primära flimmerhår innehåller speciella förbindelser som fungerar som en genväg för att skicka signaler snabbt och direkt till cellens kärna, vilket inducerar förändringar i cellens kromatin som bildar kromosomer.

"Denna speciella synaps representerar ett sätt att förändra det som transkriberas eller görs i kärnan, och det förändrar hela program", säger Janelia Senior Group Leader David Clapham, vars team ledde den nya forskningen publicerad i Cell . Effekterna i cellen är inte bara kortsiktiga, tillägger han – vissa kan vara långsiktiga. "Det är som en ny docka på en cell som ger snabb tillgång till kromatinförändringar, och det är mycket viktigt eftersom kromatin förändrar så många aspekter av cellen."

Synapser är välkända för att förekomma mellan axonen i en neuron och dendriterna i andra neuroner, men hade aldrig observerats mellan neurons axon och den primära cilium. Janelias högupplösta mikroskop och innovativa verktyg gjorde det möjligt för forskarna att titta djupt in i cellen och flimmerhåren för att observera synapsen, signalkaskaden inuti cellen och förändringarna i kärnan.

Upptäckten av ciliärsynapsen kan hjälpa forskare att bättre förstå hur långvariga förändringar i celler kommuniceras. Cilierna, som sträcker sig från cellens inre, nära kärnan, till utsidan, kan ge ett snabbare och mer selektivt sätt för celler att utföra dessa långsiktiga förändringar, säger Clapham.

"Det här handlade om att se - och Janelia gör det möjligt för oss att se som vi inte kunde se förut," säger Clapham. "Det öppnar upp för många möjligheter som vi inte hade tänkt på."

Avbildande flimmerhår

Nästan varje cell i vår kropp har ett enda primärt cilium, vilket troligen är en rest från våra encelliga förfäder. Idrottsliga signaldetekterande receptorer spelar flimmerhåren en viktig roll i celldelningen under utvecklingen. Vissa flimmerhår, som de i våra lungor eller svansen på en spermie, fyller också viktiga funktioner senare i livet.

Det var dock oklart varför andra celler i våra kroppar, inklusive neuroner, behöll detta hårliknande, bakteriestora utsprång till mognad. Forskare hade i stort sett ignorerat dessa flimmerhår eftersom de var svåra att se med traditionella bildtekniker. Men nyligen har bättre bildverktyg väckt ett intresse för dessa små bihang.

Shu-Hsien Sheu, senior vetenskapsman vid Janelia och första författare till den nya studien, medger att han, även om han utbildades till neurovetare och neuropatolog, bara lärde sig om flimmerhår på neuroner som postdoc i Clapham Lab. Intresserad bestämde sig Sheu för att ta en bättre titt på organellen i hjärnvävnaden för att se vad han kunde lära sig.

Sheu använde sin expertis inom fokuserad jonstråleavsökningselektronmikroskopi, eller FIB-SEM, för att få en bra titt på flimmerhåren. Det kraftfulla mikroskopet gjorde det möjligt för teamet att se att det fanns en koppling, eller synaps, mellan neuronens axon och cilium som sticker ut utanför cellkroppen. De strukturella egenskaperna hos dessa kopplingar liknar de som finns i kända synapser, vilket leder till att de kallar dessa kopplingar för "axon-cilium"-synapsen eller "axo-ciliär"-synapsen.

Därefter utvecklade teamet nya biosensorer och kemiska verktyg för att studera funktionen hos denna nyupptäckta struktur. Forskarna använde också en framväxande avbildningsmodalitet - fluorescenslivstidsavbildning (FLIM) - för att göra bättre mätningar av biokemiska händelser inuti flimmerhåren. "Jag lärde mig FLIM under pandemin för att ta itu med några av de tekniska utmaningarna. Det visade sig vara en spelförändring", säger Sheu.

Med dessa verktyg kunde teamet steg-för-steg visa hur signalsubstansen serotonin frigörs från axonet till receptorer på flimmerhåren. Detta utlöser en signalkaskad som öppnar kromatinstrukturen och tillåter förändringar av genomiskt material i cellens kärna. "Funktion är det som gör statiska strukturer levande", säger Sheu. "När vi var säkra på det strukturella fyndet, undersökte vi djupt i dess funktionella egenskaper."

Sheu säger att HHMI:s nyfikenhetsdrivna forskningsfilosofi möjliggjorde upptäckten, vilket kanske inte var möjligt i en traditionell forskningsmiljö. "Detta är ett bra exempel på hur vi kan göra observationer till upptäckter."

Långsiktiga förändringar

Eftersom signalerna som passerar över ciliärsynapsen möjliggör förändringar av genomiskt material i kärnan, är de sannolikt ansvariga för långsiktiga förändringar i neuroner än signaler som skickas från axoner till dendriter, säger forskarna. Dessa förändringar kan vara allt från timmar till dagar till år, beroende på vilka proteiner kromatinet kodar för.

Den nya forskningen tittade specifikt på receptorer för serotonin, en neurotransmittor som är utbredd i hjärnan och som spelar en viktig roll i vakenhet, minne och rädsla. Det finns minst sju till tio andra receptorer på flimmerhåren för olika signalsubstanser som nu kommer att behöva undersökas. Cilia på andra celler bortom hjärnan, som lever och njure, förtjänar också en närmare titt.

En bättre förståelse för rollen av dessa ciliära synapser och receptorer kan hjälpa forskare att utveckla mer selektiva mediciner. Läkemedel som riktar sig till serotonintransportörer används för att behandla depression, medan serotonin också är kopplat till vår sömn-vakna cykel.

"Allt vi lär oss om biologi kan vara användbart för människor att leva bättre liv," säger Clapham. "Om du kan ta reda på hur biologi fungerar kan du fixa saker." + Utforska vidare

Primära flimmerhår i medulloblastom:Mekanismer ger behandlingsmöjlighet