Detta mikrofotografi av hjärnvävnad avslöjar de cytoarkitektoniska histopatologiska förändringarna som finns i bovin spongiform encefalopati. Närvaron av vakuoler, det vill säga mikroskopiska "hål" i den grå substansen, ger hjärnan hos BSE-drabbade kor ett svampliknande utseende när vävnadssnitt undersöks i labbet. Kredit:Dr. Al Jenny - Public Health Image Library, APHIS:Public domain
I en ny studie har forskare från Case Western Reserve University School of Medicine identifierat strukturen hos proteinfibriller kopplade till en ärftlig form av human prionsjukdom. Denna insikt, säger de, avslöjar mekanismen för hur prioner kan hoppa mellan vissa djurarter, samtidigt som de behåller en överföringsbarriär mellan andra arter.
Även om deras resultat inte har några omedelbara konsekvenser för utvecklingen av nya terapier för vanligare mänskliga prionsjukdomar som Creutzfeldt-Jakobs sjukdom, föreslår arbetet att potentialen för sjukdomar att överföras från en art till en annan kan förutsägas baserat på strukturell information.
"En av de stora återstående frågorna inom området prionsjukdomar har varit varför dessa sjukdomar kan överföras mellan vissa djurarter men inte andra", säger Witold Surewicz, professor vid institutionen för fysiologi och biofysik vid School of Medicine och studiens senior författare. "Våra resultat förklarar hur det här fungerar."
Studien publicerades i Nature Structural &Molecular Biology . Qiuye Li, en postdoktor vid School of Medicine, var huvudförfattare. Studien var medförfattare av Christopher Jaroniec, professor i kemi och biokemi vid Ohio State University.
Prionsjukdomar, även kända som "överförbara spongiforma encefalopatier", är en grupp av infektiösa sjukdomar som slösar ut hjärnan som bland annat inkluderar Creuzfeldt-Jakobs sjukdom hos människor, bovin spongiform encefalopati (galna ko-sjuka) hos nötkreatur och kronisk slöserisjukdom hos rådjur. och älg.
Dessa dödliga sjukdomar är unika på grund av deras infektiösa patogen – som inte är ett virus utan en onormalt formad form av prionproteinet.
Detta missformade protein samlas till långa fibriller som sprids genom att fungera som en mall – eller "frö" – som binder till normalt prionprotein och tvingar det att ändra form till en onormal, sjukdomsframkallande form, sa Surewicz.
Även om onormalt formade proteiner lätt kan fungera som mallar för att omvandla normala prionproteiner från samma art, tros korssådd vara begränsad på grund av artberoende skillnader i sekvensen av aminosyror – de grundläggande byggstenarna i varje protein.
"Det verkar som om barriärerna - eller avsaknaden av sådana - helt dikteras av förmågan hos prionprotein från en art att anta strukturen hos prionfibrillfrön från en annan art," sa Li. "Detta beror i sin tur på skillnader i aminosyra vid nyckelstrukturbestämmande positioner."
Tidigare har forskare i Surewicz-laboratoriet utvecklat en modell som använder en trunkerad form av prionproteiner som gjorde det möjligt för dem att i provröret studera mekanismerna för prionförökning, inklusive fenomenet transmissibilitetsbarriärer (sådd).
Full förståelse för dessa mekanismer hindrades dock av bristen på information om strukturen hos infektiösa fibriller som bildas av dessa proteiner.
Författarna övervann denna grundläggande begränsning genom att använda en teknik för kryoelektronmikroskopi - en typ av mikroskopi där bilder samlas in vid mycket låg temperatur.
Genom att i datorn analysera tusentals bilder av fibriller som bildats av prionproteiner från människa och mus, bestämde de arkitekturen för dessa fibriller med en upplösning nära enskilda atomer. Denna strukturella insikt gjorde det möjligt för forskarna att förklara, i exakta strukturella termer, varför prionöverföringsbarriärer finns mellan vissa arter medan inga sådana barriärer observeras mellan andra arter.
"Även om våra nuvarande studier utfördes med hjälp av ett modellsystem," sa Surewicz, "har förmågan att rationalisera och förutsäga prionöverföringsbarriärer baserat på strukturella data viktiga praktiska konsekvenser, särskilt med tanke på den nuvarande epidemin av kroniskt slösande sjukdomar bland älg och rådjur. i delar av USA och Kanada, och växande oro angående potentiell överföring av denna sjukdom till människor." + Utforska vidare
