Kredit:Pixabay/CC0 Public Domain
Det mänskliga immunförsvaret är ett komplext nätverk av organ, celler och proteiner som försvarar kroppen mot infektioner och sjukdomar. Medan våra kroppar ständigt arbetar för att säkerställa att invaderande infektioner inte bryter mot försvaret, arbetar virus lika hårt för att tvinga vårt immunsystem att tillåta åtkomst och förbli i vila.
Ett team av forskare från Florida State Universitys institution för biologisk vetenskap och Institutet för molekylär biofysik har upptäckt en mekanism som ett cancerframkallande virus använder för att undvika immunsystemsvar som normalt skulle utlösa antivirala svar och virusdämpning.
Gruppens arbete, publicerat denna månad i Proceedings of the National Academy of Sciences , avslöjar viktiga detaljer som kommer att hjälpa oss att fördjupa vår förståelse av hur virus effektivt undviker immunsvar, vilket också driver tumörutveckling och tillväxt.
"Människans immunsystem är normalt mycket effektivt för att känna igen virusinfektioner och den efterföljande lanseringen av antivirala försvar", säger biträdande professor i biologisk vetenskap Qian Yin. "Viralt RNA och DNA kan detekteras av värdens immunsensorer för att utlösa potenta antivirala immunsvar. Därför, för att virus ska etablera infektion och kvarstå i värden, har virus utvecklat utarbetade mekanismer för att undvika dessa värdens immunsvar. Vårt arbete är särskilt intresserad av hur denna undanflykt uppnås."
Enzymet cykliskt GMP-AMP-syntas, eller cGAS, är en av de mest kritiska värdimmunsensorerna. Den upptäcker viralt DNA och binder till dubbelsträngat DNA för att initiera antivirala och pro-inflammatoriska svar som stoppar inkräktaren i dess spår eller minskar dess effektivitet. Eftersom cGAS fungerar som en gatekeeper för kroppens immunsystem, är det huvudmålet för många virusinfektioner, inklusive Kaposis sarkomassocierade herpesvirus, eller KSHV, ett av sju kända virus som tillsammans orsakar cirka 15 procent av mänskliga cancerformer.
KSHV orsakar flera typer av cancer, oftast hos immunförsvagade individer:Kaposis sarkom påverkar slemhinnan i blod och lymfkärl; primärt effusionslymfom orsakar vätskeansamling i vävnaderna som kantar bröstet och bukhålorna; och en undergrupp av multicentrisk Castlemans sjukdom, en sällsynt sjukdom som orsakar överväxt av celler inuti kroppens lymfkörtlar.
2015 upptäckte professor i biologisk vetenskap Fanxiu Zhu, som är specialiserad på KSHV-forskning, och hans labb ett KSHV-protein som den första virala hämmaren av cGAS. De döpte detta protein till KicGAS.
"Medan tidigare forskning visade att detta KSHV-protein hämmar cGAS enzymatisk aktivitet, förblev hur det gör sitt jobb oklart", säger Zhu, en av studiens medförfattare. "Vårt nuvarande arbete löste kristallstrukturen för detta protein. De enkla repeterande enheterna av det virala proteinet bildar en lång polymerkedja, förklarar hur det binder till DNA mer effektivt och ger insikt i dess konkurrenskraftiga hämning av cGAS-aktivitet. Den oväntade polymera naturen hos detta virala protein separerar det från andra kända virala släktingar, vilket också antyder samutveckling mellan virusen och deras värdar."
Enzymet cGAS och dess överförda signaler är avgörande inte bara för antiviral immunitet utan också för immunitet mot tumörer.
"Att upptäcka de underliggande mekanismerna genom vilka KSHV hämmar cGAS är väsentligt för att förstå hur virus orsakar cancer hos människor och hur undvikande av värdens immunsvar bidrar till utvecklingen av tumörer", säger postdoktor Debipreeta Bhowmik, en annan medförfattare till studien. "Cancerceller replikerar vanligtvis aktivt sitt DNA med ett mindre styvt kvalitetskontrollsystem, och onormala DNA från cancerceller är nu kända för att kännas av av cGAS i immunceller för att utlösa antitumörimmunitet för att förstöra cancerceller."
Det är tänkbart att om cGAS aktiveras och inte undviks av virusen, kan KSHV inte infektera värden effektivt på grund av cGAS-medierad antiviral immunitet, vilket förhindrar Kaposi-sarkomtumören från att utvecklas, förklarade Bhowmik. + Utforska vidare
