Kredit:Pixabay/CC0 Public Domain
Föreställ dig att du försöker göra ett jobb och all information du behöver för att göra det finns i några böcker på biblioteket. Förutom att de böckerna är slumpmässigt ordnade tillsammans med alla andra böcker på hyllorna i hela byggnaden. Utan den viktiga informationen från böckerna du letade efter skulle du inte utföra ditt jobb särskilt bra.
Detta är situationen som forskare vid Perelman School of Medicine vid University of Pennsylvania fann när de studerade cellkärnan inuti bindväv som försämrades till följd av tendinos. Sjukdomsrelaterade störningar i de miljöer som cellerna finns i orsakade omorganiseringen av genomet – vilket är summan av en organisms DNA-sekvenser – inuti cellens kärna, vilket förändrade hur cellerna fungerade och gjorde dem oförmögna att ordna om sin DNA-information i rätt väg igen. Dessa resultat, publicerade idag i Nature Biomedical Engineering , peka på möjligheten av nya behandlingar – som småmolekylära terapier – för att få in en sorts bibliotekarie som kan återställa ordningen för de drabbade cellerna.
"Detta är verkligen viktigt eftersom forskningen säger oss, för första gången, att sjuka bindvävsceller förändrar den fysiska strukturen i sina genom och slutar svara på normala fysiska signaler från sin omgivning", säger studiens huvudförfattare, Su Chin Heo. Ph.D., biträdande professor i ortopedisk kirurgi. "Om vi kan ta reda på exakt varför detta händer, kanske vi kan "låsa upp" det sjuka tillståndet hos dessa celler och föra dem tillbaka till ett friskt tillstånd."
Förändringar i mikroskala i de miljöer som celler finns i har effekter på makronivå på grund av hur de förändrar cellbeteenden och hur en kropp fungerar. Men denna dynamik är inte väl förstådd. Så Heo och kollegor gav sig i kast med att undersöka hur celler i degenererande bindväv reagerar på förändringar i sin fysiska miljö och i synnerhet hur den rumsliga organisationen av kromatin - materialet som DNA är gjort av, som har visat sig skilja sig beroende på cell typ – kan påverkas av förändringar orsakade av sjukdom.
För att göra detta använde teamet de senaste avbildningsteknikerna med superupplösning för att observera mänskliga cellmodeller, specifikt tenocyter (senceller involverade i att upprätthålla vävnadens struktur) och mesenkymala stromaceller (liknande stamceller, de kan bli en mängd olika celler som behövs att bygga eller underhålla vävnad).
I dessa modeller observerade forskarna att kemiska och mekaniska förändringar i miljöer som efterliknar degenererande senor resulterade i att tenocyter felaktigt ordnade om deras kromatin. Och även när forskarna presenterade dessa celler med den rätta mekaniska miljön såg de att cellerna hade förlorat sin förmåga att ordentligt omorganisera sitt genom till ett normalt tillstånd – cellerna kunde inte längre svara korrekt. Celler som var friska svarade bra på samma kemiska och mekaniska uppmaningar, så det verkar som om de sjuka cellerna glömde vad de gjorde eller inte kunde komma åt rätt information i sin krisrespons.
"Medan vi upptäckte att celler i sjuka mikromiljöer förlorar sitt epigenetiska minne, tyder dessa resultat också på att epigenetiska behandlingar - som småmolekylära mediciner - kan återställa en sund genomorganisation och kan visa sig vara effektiva behandlingar vid tillstånd som påverkar täta vävnader", säger studiens seniorförfattare. Melike Lakadamyali, Ph.D., docent i fysiologi. "Det är något som vi planerar att följa upp och testa."
Forskarna har redan fått anslag för att studera om broskceller och meniskceller påverkas på liknande sätt av sjukdomsstörda genom. De studerar också om åldringsprocessen har en liknande effekt.
"När vi väl förstår dessa och de specifika cellulära processerna som får dem att hända - det som låser biblioteksdörren - kan vi använda småmolekylära läkemedel som skelettnycklar för att antingen försöka stoppa det från att hända eller vända processen", säger studiens chef. författaren Robert Mauck, Ph.D., professor i ortopedisk kirurgi och chef för Penn's McKay Orthopedic Research Laboratory. + Utforska vidare
