Att ha extra kromosomer är vanligtvis ett problem för en organism och kan störa utvecklingen eller orsaka sjukdom. Men vissa celler gynnas istället. Till exempel kan cancerceller eller patogena jästsvampar använda extra kromosomer för att undkomma behandling och bli läkemedelsresistenta.
Ett team av forskare från Charité—Universitätsmedizin Berlin har nu dechiffrerat hur jästsvampar lyckas kompensera för den genetiska obalansen. Deras resultat, publicerade i tidskriften Nature skulle kunna ge nya metoder för att hantera behandlingsresistenta tumörer eller svampinfektioner.
Den typiska friska mänskliga cellen har exakt två kopior av 23 kromosomer, där all personens genetiska information lagras. Om ett fel uppstår under celldelning, vilket resulterar i tre eller fler kopior av en kromosom, är det för mycket av det goda. Generna som finns på den dubbla kromosomen "läses" oftare överlag, så deras produkter – proteiner – bygger upp till onormala nivåer.
Detta kan störa en organisms utveckling, som i fallet med trisomier som Downs syndrom, eller göra en organism livsduglig i första hand. Detta gör aneuploidi, den medicinska termen för ett onormalt antal kromosomer, till en vanlig orsak till missfall.
Förvånansvärt nog finns det dock även celler och organismer som har lärt sig att klara av överskottet av gener och till och med dra nytta av det. Vissa cancerceller kan till exempel utnyttja ytterligare kromosomer för att bättre försvara sig mot tumörmediciner och fortsätta växa trots behandling.
Aneuploidi är också mycket vanligt hos jästsvampar, en typ av encellig svamp:Uppskattningsvis en femtedel av alla naturliga stammar av bageri- eller vinjäst Saccharomyces cerevisiae har en onormal uppsättning kromosomer.
Forskare har studerat hur dessa celler klarar av att hantera de extra kromosomerna i flera år. En forskargrupp ledd av prof. Markus Ralser, chef för Institutet för biokemi vid Charité, har nu spårat en tidigare okänd kompensationsmekanism baserad på en jästart.
"Vi kunde visa att naturligt förekommande aneuploida jästceller buffrar den skadliga proteinbördan genom att byta ut alla proteiner snabbare", förklarar Ralser.
För sin studie jämförde forskarna "genetiskt friska" jäststammar med stammar där aneuploidi inducerades i ett labb och andra som hade isolerats från en mängd olika miljönischer runt om i världen och hade onormalt antal kromosomer av naturen. Till skillnad från de labbodlade stammarna hade de naturliga längre tid att vänja sig vid överskottet av kromosomer.
För var och en av de cirka 800 stammarna som studerades bestämde forskarna generernas aktivitet och mängden av alla proteiner. För att göra detta använde de masspektrometri, en metod som kan användas för att mäta hundratals proteiner från ett enda prov.
Analys av dessa enorma mängder data visade att de flesta av de stammar som varit aneuploida under lång tid hade kompenserat för proteinerna som kodas av den extra kromosomen, vilket betyder att dessa proteiner fanns i nivåer som mer liknade friska jästsvampar.
Sedan studerade teamet hur jästsvamparna uppnådde detta. "Våra data visar att ett system som kallas proteasomsystemet har ökat, vilket betyder att cellåtervinningsmaskineriet är mer aktivt", förklarar Dr. Julia Münzner, studiens första författare, som arbetar vid Institute of Biochemistry vid Charité.
"Så, celler med extra kromosomer går på full fart och producerar mycket, men de är också snabbare på att bryta ner dessa produkter igen."
Det minskar volymen av extra proteiner, även om omsättningen av andra proteiner också är snabbare. Forskarna misstänker att cellerna har ett annat sätt att stabilisera de icke-överskottsproteiner så att de inte blir alltför decimerade.
Forskarna hoppas att de nya rönen kan användas som ett sätt att bekämpa behandlingsresistenta tumörer och svampinfektioner. Liksom cancerceller kan patogena jästsvampar som Candida albicans också bli resistenta mot läkemedel om de har ytterligare kromosomer. Svampinfektioner som inte längre går att behandla kan vara dödliga.
"Det skulle till exempel vara tänkbart att använda mediciner för att bromsa nedbrytningen av proteiner i cellerna så att de skulle återgå till att behöva hantera en förhöjd proteinbörda", säger Ralser.
"Det kan vara ett sätt att förhindra behandlingsresistens." För att detta tillvägagångssätt ska fungera skulle cancerceller och patogena jästsvampar behöva tillämpa en princip som liknar den som finns i Saccharomyces cerevisiae för att tolerera aneuploidi. Att ta reda på det är forskargruppens nästa mål.
Mer information: Julia Muenzner et al, Naturlig proteomdiversitet kopplar aneuploiditolerans till proteinomsättning, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07442-9
Journalinformation: Natur
Tillhandahålls av Charité - Universitätsmedizin Berlin
