För första gången har utvecklingsstadierna för den dödligaste mänskliga malariaparasiten kartlagts i hög upplösning, vilket gör det möjligt för forskare att förstå denna ständigt anpassade motståndare i mer detalj än vad som tidigare varit möjligt.

Studien, publicerad i Science , beskriver de kritiska utvecklingsstadierna av malariaparasiten, Plasmodium falciparum, genom att använda encellig RNA-sekvensering. Detta ger detaljerad information om livsstadierna för denna parasit när den mognar och ändras från ett asexuellt tillstånd till ett sexuellt tillstånd, vilket är nödvändigt innan parasiten kan överföras till myggor.

Forskningen från Wellcome Sanger Institute, Malaria Research and Training Center (MRTC) i Mali, och andra samarbetspartners, kompletterar den fritt tillgängliga malariacellatlasen. Atlasen tillhandahåller information för forskare över hela världen för att undersöka och skapa verktyg för att spåra sjukdomen.

De nya insikterna som är tillgängliga via Malaria Cell Atlas kan också hjälpa till att identifiera nya sätt att blockera parasitens utveckling, inklusive genom nya läkemedel eller vacciner som kan förhindra överföring.

Malaria är en livshotande sjukdom med uppskattningsvis 249 miljoner fall och 608 000 dödsfall globalt 2022. Den orsakas av parasiten Plasmodium, där P. falciparum är den dödligaste typen av denna parasit och den vanligaste på den afrikanska kontinenten.

P. falciparum är en encellig parasit som utvecklas snabbt, vilket gör det svårt att utveckla långvarig och effektiv diagnostik, läkemedel och vacciner för att skydda mot den. Malariaparasiter har en enorm genetisk mångfald och människor är ofta infekterade med flera olika parasitstammar. I Mali bär cirka 80 procent av människor som är infekterade med malaria på flera genetiskt distinkta parasitstammar.

Malariaparasiter finns i antingen asexuell eller sexuellt utvecklad form i den mänskliga värden. Asexuell replikation hos människor är det som orsakar symtomen på malaria, men för att överföras måste parasiter utvecklas och bli antingen en manlig eller kvinnlig reproduktionscell, känd som en gametocyt.

Sexuellt engagemang och utveckling styrs av transkriptionsfaktorer, som är proteiner som reglerar genaktivitet. Parasitens mogna sexuella former cirkulerar i blodomloppet tills de tas upp av myggor.

I den senaste forskningen, från Wellcome Sanger Institute och MRTC i Mali, använde forskare både långläst och kortläst encellig RNA-sekvensering för att kartlägga de sexuella utvecklingsstadierna av P. falciparum i laboratoriet. Detta gjorde det möjligt för dem att spåra genuttrycksnivåerna och markera vilka gener som är involverade i varje steg av processen.

Teamet tillämpade sedan detta tillvägagångssätt på parasiter från blodprover som samlats in från fyra personer som är naturligt infekterade med malaria i Mali. Detta är första gången som dessa tekniker har tillämpats på infektionsstammar i realtid med så hög upplösning.

Genom att jämföra laboratoriedata med naturliga infektionsdata fann forskarna parasitcelltyper som inte tidigare setts i laboratoriestammar, vilket understryker vikten av verkliga data.

Teamet jämförde olika naturliga P. falciparum-stammar inom varje donator för att identifiera gener av intresse.

Några av generna som överuttrycktes i särskilda stammar i de sexuella utvecklingsstadierna är involverade i parasitens överlevnad i myggan, inklusive en som spelar en roll för att dämpa myggimmuniteten. Nästa steg blir att bedöma vilken inverkan dessa gener har på överföringen.

Jesse Rop, medförfattare från Wellcome Sanger Institute, sa:"Detta är första gången som vi har kunnat kartlägga de sexuella utvecklingsstadierna av malariaparasiter i både laboratorie- och naturliga stammar, vilket gör att vi kan få djupare insikter i Vår forskning avslöjade ny biologi som finns i de naturligt förekommande stammar som inte ses i laboratoriestammar, vilket förbättrar vår förståelse för hur malaria utvecklas och sprider sig."

Dr. Sunil Dogga, medförsta författare från Wellcome Sanger Institute, sa:"Vår forskning bidrar till den växande malariacellsatlasen, vilket ger en genomisk resurs av hög kvalitet och öppen åtkomst för forskare över hela världen. Denna högupplösta atlas kan vara används av forskare för att få en tydlig förståelse av generna de undersöker, kombinera forskningsinsatser och hjälpa oss att mer effektivt förebygga, kontrollera och behandla malaria. Att arbeta tillsammans som ett forskarsamhälle är det enda sättet vi kommer att framgångsrikt kontrollera och behandla malaria."

Professor Abdoulaye Djimdé, medförfattare från Malaria Research and Training Centre, University of Bamako, Mali, och Honorary Faculty vid Wellcome Sanger Institute, sa:"Malaria har en enorm global påverkan, som påverkar miljontals människor varje år, och försöker att kontroll och behandling av sjukdomen övervinns snabbt av parasiten. Att förstå mer om parasitens livscykel, de inblandade generna och de faktorer som styr dessa, kan vara avgörande för pågående malariaforskning parasit, som om den riktas in i framtida läkemedelsutveckling kan bryta överföringscykeln och hjälpa till att minimera spridningen."

Dr Mara Lawniczak, senior författare från Wellcome Sanger Institute, sa:"Denna nya fokus för Malaria Cell Atlas-projektet på naturliga infektioner sammanfaller med malariavaccin som används för första gången och en fortsatt ökning av läkemedelsresistens. Encellig RNA sekvensering ger oss ett fönster till användningen av parasitgen som inte är möjlig med någon annan metod, samtidigt som den ger en mycket tydligare förståelse för hur genetiskt olika parasiter är, även inom samma person allt mer användbar på vägen mot malariaeliminering."

Mer information: Sunil Kumar Dogga et al, A single cell atlas of sexuell utveckling i Plasmodium falciparum, Science (2024). DOI:10.1126/science.adj4088. www.science.org/doi/10.1126/science.adj4088

Journalinformation: Vetenskap

Tillhandahålls av Wellcome Trust Sanger Institute