Utarmning av en fettmolekyl i mänskligt blod driver malariaparasiter att sluta replikera och orsaka sjukdom hos människor och istället hoppa över till myggor för att fortsätta överföringscykeln, enligt en ny studie av ett internationellt forskarlag.

Upptäckten, publiceras online i Cell 9 november, svarar på en långvarig fråga om vad som styr detta kritiska steg i livscykeln Plasmodium falciparum , parasiten som ansvarar för omkring en halv miljon malariadödsfall över hela världen varje år. Det kan också öppna dörrar till nya strategier för malariakontroll och behandling.

Nyckelmolekylen som forskarna identifierade har det catchy namnet lysofosfatidylkolin, eller LPC för kort. Det verkar vara en byggsten som parasiterna använder för att konstruera nya cellmembran när de delar sig, laget hittade.

"När LPC är rikligt, parasiterna förökar sig lyckligt hos människor, sade J.P. Gerdt, en forskare i Jon Clardys labb vid Harvard Medical School och medförfattare till studien. "När LPC sjunker, parasiterna kan inte föröka sig längre och förbinda sig till en annan väg."

"Detta är ett första stort steg i att dissekera detaljerna om vad som händer, tillade Gerdt.

Syftet med forskningen var att belysa de biokemiska motivatorerna i Plasmodium s beslutsfattande. Även om det är viktigt, fynden kommer inte omedelbart att omvandlas till nya terapier, varnade Clardy, Hsien Wu och Daisy Yen Wu professor i biologisk kemi och molekylär farmakologi vid HMS och medförfattare till studien.

Ändå, Clardy sa, genom att lokalisera en tidigare okänd kontrollomkopplare, arbetet föreslår nya sätt att försöka förhindra Plasmodium-parasiter från att återinträda i myggor och infektera fler människor - ett viktigt mål för globala malariautrotningsprogram.

"Att behandla patienter med antimalariamedel dödar vanligtvis de replikerande parasiterna, men om du inte också blockerar överföring, sjukdomen kommer aldrig att försvinna från befolkningen, " sade medkorrespondent författare Matthias Marti, adjungerad professor i immunologi och infektionssjukdomar vid Harvard T.H. Chan School of Public Health och professor vid Wellcome Centre for Molecular Parasitology vid University of Glasgow.

Nollar in

Plasmodium parasiter leder komplexa liv.

De passerar in i människor genom bett av en infekterad Anopheles mygga, samlas först i levern och senare i röda blodkroppar, där de förökar sig och bryter ut i cykler som orsakar vågor av sjukdom.

Så småningom, om värden har turen att överleva, några av parasiterna slutar föröka sig och följer en annan väg som kallas sexuellt engagemang eller differentiering. I vad Gerdt liknar vid en parasitisk pubertet, de förvandlas från asexuell till sexuella varelser.

Om myggor biter en smittad person under denna fas, parasiterna – nu hanar och honor – reser tillbaka in i insekterna och häckar. Överföringscykeln börjar på nytt.

"Nästan allt vi försöker göra för att behandla malaria är i blodstadiet, för det är då du vet att folk har det, ", sade Clardy. "Forskare lägger mer kraft på sistone i att studera överföringsstadiet i ljuset av kampanjer för att eliminera malaria."

Även om sexuellt engagemang är en nyckel i malariadynamiken, forskarna visste inte mycket om vad som orsakade det. Tre år sedan, Marti, då en docent vid Harvard Chan School, och studera den första författaren Nicolas Brancucci, sedan en postdoktor i Martis labb, försökte ta reda på om några ämnen i mänskliga värdar - snarare än i själva parasiterna - spelade en roll.

Att få reda på, de kombinerade sin expertis inom parasitologi med Clardy-labbets specialitet i att spåra källan till molekylära signaler.

Något i blodet

När forskarna odlade Plasmodium celler i kolvar utan deras vanliga bad av humant blodserum, parasiterna hoppade över replikationen och gick direkt på sexuellt engagemang - antydde att en kontrollbrytare lurade i det saknade blodet.

Nästa, forskarna växte Plasmodium med serum. Som förväntat, efter ett tag tappade parasiterna sin lust att replikera och började genomgå sexuellt engagemang. Men när teamet lade till färskt serum, parasiterna fortsatte att replikera. De tog verkligen något från serumet.

Forskarna bestämde sig för att separera och studera alla serumkomponenter för att se om de kunde identifiera molekylen eller molekylerna som spelade.

"Serum är så komplext, ingen skulle göra ett sådant test, Marti mindes. "Men det fungerade faktiskt. Vi hittade en enda faktor som är nödvändig och tillräcklig för att reglera sexuellt engagemang."

Med varje omgång av parasitreplikation, forskarna observerade att LPC-nivåerna sjönk. När LPC föll tillräckligt lågt, parasiterna gick över till sexuellt engagemang.

Fluorescerande mikroskopi avslöjade det Plasmodium celler absorberade LPC från blodomloppet när de förberedde sig för att dela sig.

"Parasiterna suger upp det, sa Gerdt.

Forskarna tror att när parasiterna känner att deras råvaror håller på att ta slut, de ändrar strategier.

Forskarna fann liknande mönster av LPC-utarmning i en musmodell av malaria. Deras resultat förstärktes ytterligare av blodserumdata från tidigare publicerade studier som visade att LPC-utarmning är ett kännetecken för akut malariainfektion hos människor.

Testar vattnet

Studien är den första som identifierar en faktor i mänskliga värdar som Plasmodium används som en miljösensor.

"Det här var förvånande först, men när du väl vet om det, det är vettigt, sa Marti. Plasmodium är en blodparasit, trots allt, och den färdas genom många olika miljöer under sin livscykel. Den tar prov på de miljöerna, och i detta fall, den svarar på minskade LPC-nivåer i blodet under akut malariainfektion genom att besluta sig för att flytta in i myggan."

Att gå från studiens resultat till en malariaterapi kommer inte att vara enkelt, sa Clardy. Till exempel, läkare kan inte bara tömma LPC för att förhindra att parasiterna replikerar, eftersom LPC spelar viktiga roller i kroppen, inklusive att bilda friska cellmembran.

Ändå, nu när de vet "åtminstone det första steget och några nedströms steg" om hur parasiten reglerar överföringen, Marti sa att han föreställer sig nya kombinationsstrategier som säkert skulle blockera överföring samtidigt som han behandlar de människor som redan har malaria.

Brancucci är nu på Swiss Tropical and Public Health Institute i Basel.