Närbesläktade djurarter kan se fysiskt olika ut, men du kanske blir förvånad över att få veta att dessa skillnader inte bara kan bero på DNA-sekvensförändringar som förändrar proteiners struktur eller funktion, utan också för att förändringar i DNA påverkar hur dessa proteiner uttrycks. För att lägga till det kan inte alla skillnader mellan arter förklaras enbart av DNA-sekvensförändringar.
Molekylärbiolog Emily Hodges, biträdande professor i biokemi, studerar de reglerande delarna av vårt genom och är intresserad av att analysera hur förändringar i DNA-sekvensen påverkar genreglering.
Uttrycket av gener styrs av DNA-sekvensreglerande element såsom genförstärkare, som hjälper till att öka uttrycket av en målgen.
Artspecifika förändringar i förstärkarfunktion kan vara resultatet av DNA-sekvensförändringar som sker direkt inom en enda förstärkare (cis) eller inom den cellulära miljön på ett sätt som kan påverka tusentals förstärkare (trans). Till exempel är en transkriptionsfaktor – ett mobilt protein som driver uttrycket av en målgen – ett transregulatoriskt element som kan binda och kontrollera förstärkare på olika kromosomer.
Historiskt har forskare haft problem med att fastställa de individuella bidragen från dessa två mekanismer till skillnader i genuttryck.
Hodges och tidigare kollega Tony Capras labb, som nu är docent i epidemiologi och biostatistik vid University of California, San Francisco, använde ATAC-STARR-seq – en genomskala reporterteknik som utvecklats av Hodges lab – för att reda ut de relativa bidragen från cis- och trans-reglerande mekanismer till genreglerande divergens mellan närbesläktade människor och rhesusmakaker. Artikeln, "Human gen regulatory evolution drivs by the divergens of regulatory element function in both cis and trans," publicerades i Cell Genomics i april 2024.
Med ATAC-STARR-seq tittade forskarna – ledda av den nyligen utexaminerade Hodges labbutexaminerade Tyler Hansen och nyligen utexaminerade Capra labbutexaminerade Sarah Fong – på effekterna av olika DNA-sekvenser (cis-förändringar) inom ramen för olika cellulära miljöer (transförändringar) och vice versa och fann ett avsevärt högre antal transförändringar av genreglerande aktivitet än vad som tidigare observerats.
Skillnader mellan arter tillskrivs ofta sekvens (cis) variation, men Hodges och Capra labs avslöjade en betydande roll för cellmiljö (trans) skillnader när det gäller att driva genreglerande divergens mellan arter. Detta arbete utmanar det nuvarande tänkandet att cis regulatoriska förändringar ligger till grund för den största skillnaden i regulatorisk aktivitet och argumenterar för en avgörande roll för trans regulatoriska förändringar när det gäller att driva genreglerande utveckling.
Att analysera de relativa bidragen från cis- och transmekanismer för genreglerande divergens har implikationer för områdena genreglering, mänsklig populationsgenetik och primaterevolution.
Framåt ser Hodges att utöka resultaten bortom mänsklig evolution för att förstå hur cis- och transmekanismer för genreglering bidrar till skillnader i mänsklig sjukdomsrisk. Dessa frågor är avgörande för att förstå sjukdomar som cancer där samspelet mellan sekvensförändringar, epigenetik och cellulär miljö starkt påverkar sjukdomsutfall.
En förhandsartikel som diskuterar denna forskning publicerades i samma nummer av Cell Genomics .
Mer information: Tyler J. Hansen et al, regulatorisk utveckling av mänskliga gener drivs av divergensen av regulatoriska elementfunktioner i både cis och trans, Cell Genomics (2024). DOI:10.1016/j.xgen.2024.100536
Megan Y. Dennis, Transforming our förståelse av artspecifik genreglering, Cell Genomics (2024). DOI:10.1016/j.xgen.2024.100540
Journalinformation: Cellgenomik
Tillhandahålls av Vanderbilt University
