Proteiner som kallas histoner fungerar som spolar runt vilka DNA slingrar sig och bildar nukleosomer. Processen med DNA-inpackning är avgörande för att kompakt packa den enorma mängden genetisk information inom cellkärnornas begränsade utrymme. Störningar i denna förpackning kan leda till defekter i genuttryck och olika sjukdomar.
Med hjälp av en banbrytande teknik som kallas kryo-elektronmikroskopi har forskare nu erhållit detaljerade tredimensionella bilder av nukleosomer. Genom att manipulera DNA-sekvenser och histonmodifieringar identifierade de nyckelfunktioner som styr DNA-inpackning. Deras resultat rapporteras i tidskriften Nature Communications.
"Vi avslöjade viktiga interaktioner som reglerar hur tätt DNA slingrar sig runt nukleosomer. Denna förbättrade förståelse kan leda till nya strategier för att kontrollera DNA-förpackningar och potentiellt korrigera avvikelser i genuttryck som är förknippade med sjukdomar som cancer och utvecklingsstörningar," säger Dr. Hiroshi Kimura, en postdoktor. forskare vid RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research och huvudförfattaren till studien.
Forskargruppen använde en typ av kryoelektronmikroskopi som kallas kryoelektrontomografi, som möjliggör rekonstruktion av tredimensionella strukturer från frusna prover. Detta gjorde det möjligt för dem att observera nukleosomer i ett nästan naturligt tillstånd i intakta celler.
Deras analys avslöjade att länk-DNA som förbinder angränsande nukleosomer påverkar DNA-inpackningen. De fann att långa länk-DNA främjar tätare DNA-inpackning, medan korta länk-DNA resulterar i lösare lindning.
"Våra fynd understryker vikten av att överväga länkens DNA-längd för att förstå nukleosomens struktur och funktion", säger Dr Kimura.
Forskarna upptäckte också att vissa histonmodifieringar, särskilt metylering av histon H3, påverkar DNA-inpackningen. Denna modifiering, som ofta förknippas med gentystnad, lossar DNA-lindningen.
"Dessa resultat ger nya insikter om hur histonmodifieringar reglerar nukleosomdynamik och kromatinstruktur", säger Dr. Hiroaki Shinkai, seniorforskare vid RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research och seniorförfattaren till studien.
Teamet hoppas att deras fynd kommer att bidra till en djupare förståelse av genreglering och bana väg för utveckling av terapeutiska interventioner riktade mot DNA-förpackningsstörningar.
