I decennier har forskare varit förbryllade över hur vissa virus som kallas fager kan infektera och avväpna patogena bakterier, vilket ger ett potentiellt naturligt försvar mot bakteriella infektioner. Nu har forskare vid University of California, Berkeley, löst detta mysterium och avslöjat de detaljerade molekylära mekanismerna genom vilka fager neutraliserar försvaret av dessa sjukdomsframkallande bakterier. Deras resultat, publicerade i tidskriften Nature Structural &Molecular Biology, kastar ljus över en grundläggande aspekt av fagbiologi och öppnar nya vägar för att utforska fagbaserade terapier för att bekämpa bakterieinfektioner. "Detta är ett stort genombrott i vår förståelse av hur fager interagerar med bakterier", säger Jennifer Doudna, nobelpristagare och biokemist vid UC Berkeley som ledde forskargruppen. "Vi har äntligen avslöjat hemligheten till hur fager kan kringgå skyddsmekanismerna hos patogena bakterier och effektivt förstöra dem." Kärnan i denna mekanism är ett molekylärt "lås och nyckel"-system. Patogena bakterier har unika proteinstrukturer som kallas CRISPR-Cas-system som fungerar som immunförsvar mot invaderande virus. Dessa system identifierar och riktar in sig på virusens genetiska material, förhindrar deras replikering och skyddar bakterierna från infektion. Emellertid har fager utvecklat en smart motåtgärd. De producerar specialiserade proteiner som kallas anti-CRISPRs, som specifikt binder till och blockerar bakteriernas CRISPR-Cas-maskineri. Genom att neutralisera detta försvarssystem får fager övertaget och kan framgångsrikt infektera och replikera i bakterierna. Med hjälp av en kombination av biokemiska, strukturella och genetiska tekniker, identifierade forskarna de exakta interaktionerna mellan anti-CRISPR-proteiner och CRISPR-Cas-komponenter. De visade hur dessa anti-CRISPR-proteiner efterliknar DNA-sekvenserna som CRISPR-Cas-systemet riktar in sig på, och fungerar som lockbete som distraherar och gör försvarsmekanismen ineffektiv. "Det är som om fagerna använder en huvudnyckel för att låsa upp bakteriens säkerhetssystem", förklarade huvudförfattaren Benjamin Rauch, en postdoktor vid Doudnas labb. "Genom att efterlikna DNA-målen i CRISPR-Cas-systemet, lurar anti-CRISPR-proteinerna bakterierna och skapar en möjlighet för fagen att ta kontroll." Att förstå denna molekylära mekanism har också viktiga konsekvenser för utvecklingen av fagbaserade terapier, känd som fagterapi. Fager har fått uppmärksamhet som potentiella alternativ till antibiotika, och erbjuder ett sätt att rikta in sig på och förstöra specifika patogena bakterier samtidigt som de lämnar nyttiga tarmbakterier oskadda. Genom att konstruera fager för att bära terapeutiska nyttolaster eller genom att förbättra deras förmåga att övervinna bakteriella försvar, kan kunskapen från denna studie bidra till utvecklingen av mer effektiva fagterapier. Fager är särskilt lovande för behandling av bakterieinfektioner som har blivit resistenta mot traditionella antibiotika, vilket ger ett förnyat hopp i kampen mot läkemedelsresistenta patogener. Framöver planerar forskarna att undersöka de bredare konsekvenserna av dessa fynd och utforska de potentiella tillämpningarna av anti-CRISPR-proteiner i olika bioteknologiska och terapeutiska miljöer. Genom att låsa upp hemligheterna bakom interaktioner mellan fag och bakterier hoppas de kunna utnyttja kraften hos dessa naturliga biologiska medel för att bekämpa några av de mest pressande globala hälsoutmaningarna.