DNA skadas ständigt av olika miljöagenter och metaboliska processer. För att upprätthålla genomets integritet och förhindra mutationer har celler utvecklat komplexa DNA-skadarespons (DDR)-vägar. Ett nyckelsteg i DDR är aktiveringen av kinas ataxi-telangiectasia mutated (ATM). ATM fosforylerar många substrat för att organisera DNA-reparation och cellcykelkontrollpunkter.

Forskare vid Francis Crick Institute har nu kartlagt signalnätverket nedströms ATM med hjälp av kemiska inhibitorer, kvantitativ masspektrometri och genetiska metoder. Dessa studier avslöjade kritiska roller för kinaset CHK2 och ubiquitinligaset RNF8 för DNA-skadasignalering av olika ATM-substrat.

Ett intressant fynd av studien är den hierarkiska fosforyleringen av ATM-substrat. Vissa substrat, såsom checkpoint-kinaset CHK2, fosforyleras direkt av ATM, medan andra, såsom histonvarianten H2AX, fosforyleras av nedströms kinaser aktiverade av ATM. Denna hierarkiska fosforylering säkerställer att olika DNA-reparations- och cellcykelkontrollpunkter aktiveras på ett koordinerat sätt.

Tillsammans ger detta arbete en detaljerad förståelse av ATM-signaleringsnätverket och hur det koordinerar DNA-reparation och cellcykelkontrollpunkter för att upprätthålla genomets integritet. Denna kunskap kan leda till utvecklingen av nya terapier för cancer och andra sjukdomar som kännetecknas av DNA-skador.