En nyligen genomförd forskningsstudie har avslöjat viktiga detaljer om mekanismerna för ett enzym som spelar en avgörande roll för att driva utvecklingen och progressionen av vissa typer av cancer. Detta enzym är känt som EZH2, och att förstå dess funktion är avgörande för att utveckla riktade terapier för att effektivt bekämpa cancer.

EZH2 tillhör en grupp enzymer som kallas histonmetyltransferaser, som modifierar histoner, de proteiner som DNA lindar runt för att bilda kromatin, materialet som utgör kromosomerna. Histonmodifieringar kan förändra kromatinets struktur, vilket påverkar genuttryck och cellulära processer.

När det gäller EZH2 leder dess aktivitet till metylering av histon H3 på en specifik plats som kallas lysin 27 (H3K27me3). Denna modifiering är associerad med gentystnad, och när EZH2 blir överaktiv eller dysreglerad kan det resultera i onormalt undertryckande av tumörsuppressorgener och aktivering av onkogener, vilket främjar okontrollerad celltillväxt och cancerutveckling.

Forskningsstudien, utförd av forskare vid University of Cambridge och Cancer Research UK Cambridge Institute, använde avancerade tekniker, såsom kryo-elektronmikroskopi, för att bestämma den exakta strukturen av EZH2-enzymet i komplex med dess substrat, en nukleosom (den grundläggande enhet av kromatin). Denna detaljerade förståelse av enzymets struktur och interaktioner med DNA och histoner ger värdefulla insikter om dess katalytiska mekanism.

Resultaten avslöjade att EZH2 använder en tvåstegsmekanism för sin enzymatiska aktivitet. Först rekryterar och binder den till specifika DNA-sekvenser genom en läsarmodul i enzymet. Denna bindningshändelse bringar EZH2 i nära anslutning till målnukleosomerna. Därefter katalyserar den katalytiska domänen av EZH2 metyleringen av H3K27.

Dessutom identifierade studien två distinkta konformationer eller tillstånd av EZH2 under den katalytiska processen. Övergången mellan dessa tillstånd reglerar enzymets aktivitet och säkerställer den exakta placeringen av H3K27me3-märken på målnukleosomer.

Dessutom undersökte forskarna effekten av mutationer som ofta finns i EZH2 hos cancerpatienter. Dessa mutationer visade sig störa den reglerande mekanismen för den enzymatiska tvåstegsprocessen, vilket leder till avvikande H3K27-metyleringsmönster och bidrar till cancerutveckling.

Forskningsresultaten ger en omfattande molekylär förståelse av hur enzymet EZH2 fungerar och de mekanismer som ligger bakom dess roll i cancer. Denna kunskap öppnar nya vägar för utveckling av riktade terapier som specifikt hämmar EZH2-aktivitet, vilket potentiellt kan erbjuda lovande behandlingsstrategier för olika cancertyper.