I en trio av artiklar publicerade i tidskriften Nature Communications beskrev forskarna funktionen hos en molekyl känd som RAPTOR, som orkestrerar en cells svar på insulin. Mutationer i RAPTOR resulterar i insulinresistens och typ 2-diabetes.
"RAPTOR är portvakten som tillåter näringsämnen att komma in i en cell", säger seniorförfattaren Lewis C. Cantley, Ph.D., Meyer direktör för Sandra and Edward Meyer Cancer Center vid Jefferson och en utredare vid Howard Hughes Medical Institute. "Utan RAPTOR kan kroppen inte reglera glukos ordentligt och typ 2-diabetes utvecklas. Att förstå RAPTORs roll är avgörande för behandlingen av insulinresistens och typ 2-diabetes."
RAPTOR (regulatoriskt associerat protein av mTOR) styr en väsentlig cellulär process som kallas proteinsyntes. Hos personer med diabetes och fetma går RAPTORs cellulära väg i överdrift, vilket leder till överproduktion av proteiner som driver onormal cell- och vävnadstillväxt.
Tidningarna beskriver RAPTORs atomära struktur och interaktioner när den växlar från ett från-till-till-tillstånd, som att vrida på en strömbrytare för att tända en lampa, när den utlöses av insulin.
Forskarna bestämde strukturen för RAPTORs två funktionellt separata domäner och upptäckte hur de interagerar med andra proteiner för att kontrollera denna molekylära switch. Denna mekanism för allosterisk reglering representerar ett allmänt koncept som skulle kunna tillämpas på andra system.
"Allosterisk reglering är hur brytare vänds; det är hur RAPTOR slås på och av", säger första författaren Michael Hall, Ph.D., en forskningsassistent professor i biokemi och molekylärbiologi vid Thomas Jefferson University. "Att ta reda på hur RAPTOR reglerar omkopplaren kan berätta för oss hur vi kan kontrollera det med terapeutiska medel."
"Med diabetes fastnar den molekylära omkopplaren i "på"-läget," fortsatte Hall. "En potentiell terapeutisk strategi kan vara att tvinga omkopplaren till "av"-läget, vilket stoppar sjukdomsprogression."
Andra författare inkluderar:Yanqin Zhao, Ph.D., Yi Zheng, M.D., Ph.D. och Jing Chen, Ph.D., alla från Thomas Jefferson University.
Stöd för denna forskning gavs delvis av National Institute of Health (R01DK112064 och R01DK099545) och Howard Hughes Medical Institute.
Artikelreferenser
Struktur och mekanism för TOR-kinasdomänerna i komplex med raptor WD40-domänen. doi:10.1038/s41467-019-11372-1.
Molekylär grund för autoinhibering av mänsklig rovfågel. doi:10.1038/s41467-019-11369-6.
Struktur och mekanism för RAPTOR ZnF-domänen i mänskligt mTORC1. doi:10.1038/s41467-019-11368-7.
