Ett forskningssamarbete mellan A*STAR och University of Oxford har genererat ett enkelt och effektivt tillvägagångssätt för att montera organiska molekyler som visar lovande som terapeutiska läkemedel. Teamet bygger på en strategi som gynnas av läkemedelsindustrin, utarbeta en syntetisk väg till en avancerad mellanprodukt som, sent i syntesen, kan diversifieras till fem målmolekyler.

"Avvikelse i sent skede från en mångsidig mellanprodukt möjliggör snabb tillgång till en mängd olika läkemedelsliknande molekyler för läkemedelsupptäckt, " förklarar Jayasree Seayad från A*STAR Institute of Chemical and Engineering Sciences, som ledde arbetet tillsammans med Darren Dixon från Oxford.

Teamet använde en iridium-katalyserad reaktion för att syntetisera fem olika medlemmar av en familj av naturligt förekommande molekyler - aspidosperma-alkaloider - som härrör från en blommande växt som är endemisk till Sydamerika. Deras metod gjorde det möjligt för varje målmolekyl att syntetiseras i färre än tio steg från enkla, lättillgängligt material.

Avgörande för syntesen var skapandet av en lämpligt avancerad mellanprodukt. Teamet valde en kväve- och syrehaltig cyklisk förening känd som en δ-laktam. Behandling med iridiumkatalysatorn och ett reduktionsmedel, tog bort syreatomen från denna stabila förening, hjälper till att omvandla den till en mycket reaktiv enamin. Enaminmolekylen reagerade sedan med sin egen svans, utlöser en kaskad av bindningsbildande reaktioner för att producera en pentacyklisk målmolekyl som kallas minovin och en kvadracyklisk naturprodukt vincaminorin.

"Enaminmellanprodukten genomgår två olika reaktionsvägar på ett kaskadsätt för att bilda två skelettmässigt distinkta naturliga alkaloider i en enda kruka." säger Seayad.

Genom att göra enkelt, enstegsförändringar av den stabila δ-laktam avancerade intermediären innan den omvandlas till den reaktiva enaminen, teamet kunde också syntetisera flera andra aspidosperma-alkaloider.

Som med vilken komplex organisk molekyl som helst, var och en av målmolekylerna som laget gör kan existera i två möjliga former, känd som enantiomerer, som är spegelbilder. En form finns i naturen, medan den andra inte är det - och båda uppvisar helt olika kemiska reaktioner.

För att interagera med kroppen som avsett, de flesta sådana läkemedelsmolekyler produceras också i en enantiomer form. För närvarande, teamets tillvägagångssätt producerar båda möjliga enantiomerer i lika stora mängder. "Nästa steg i vårt arbete kommer att vara att utöka denna syntetiska strategi för att selektivt syntetisera dessa naturliga alkaloider, " säger Seayad.