Forskare vid Nagoya University har rapporterat in Naturkommunikation om utvecklingen av en organisk katalysator (organokatalysator) som utlöser en starkt stereoselektiv 1, 6-addition av azlaktoner (nukleofil) till en δ-aryldienylkarbonylförening (elektrofil) för att generera aminosyraderivat med höga utbyten. Den genererade 1, 6-addukt innehåller två kolstereocenter, och en lätt strukturell förändring i organokatalysatorn leder till inversion av stereokemi vid ett enda stereocentrum för att bilda en diastereomer med hög selektivitet. Gruppen startade denna forskning 2012 och fann denna inversion av stereokemin vid screening av olika aminosyror som ingår i deras unika iminofosforankatalysator.

Många molekyler med farmaceutisk användning innehåller stereocentra (kirala centra, där en atom har tre eller flera olika atomer eller funktionella grupper kopplade till sig). Forskare söker utvecklingen av effektiva stereoselektiva reaktioner för att syntetisera en viss stereoisomer (isomerer som skiljer sig åt i de tredimensionella orienteringarna av sina atomer i rymden). Varje stereoisomer har vanligtvis olika egenskaper och exakt kontroll krävs för att erhålla den önskade stereoisomeren i ren form.

När man kopplar samman kolatomer som har tre olika funktionella grupper kopplade till sig, detta kan resultera i en serie stereoisomerer, där de funktionella grupperna är olika orienterade i rummet.

Enantiomerer är en typ av stereoisomer som innehåller en eller flera stereocentra och är spegelbilder av varandra. Än så länge, många asymmetriska reaktioner har utvecklats för att generera kirala centra med hög effektivitet. Diastereomerer är stereoisomerer av en förening som har olika konfigurationer vid ett eller flera stereocentra och inte är spegelbilder av varandra.

Ett par kolmolekyler med två olika händer kan kopplas samman i en mängd olika kombinationer, och fyra olika stereoisomerer kan syntetiseras i teorin. Dessa stereoisomerer är en serie av enantiomerer och diastereomerer beroende på förhållandet till varandra (spegelbild eller inte). Konventionella metoder för att syntetisera diastereomerer har krävt en specifik katalysator för varje isomer. I de flesta fallen, ett helt nytt katalytiskt system är nödvändigt för att specifikt erhålla en av stereoisomererna.

När två molekyler som ska kopplas samman har fyra olika händer, situationen blir mer komplicerad och leder potentiellt till 16 (24) typer av stereoisomerer. Eftersom reaktionen nu kan ske på olika positioner, den möjliga generationen av regioisomerer (positionsisomerer) uppstår också. För att göra en specifik stereoisomer (regioisomer, enantiomer, eller diastereomer), ett reaktionssystem måste upprättas för att utgångsmaterialen ska reagera på en specifik plats och i en specifik orientering, d.v.s. att molekylerna ska placeras för att hålla händerna på ett speciellt sätt.

Professor Takashi Oois grupp vid Institute of Transformative Bio-Molecules (ITbM) vid Nagoya University har utvecklat iminofosforankatalysatorer som kan generera specifika stereoisomerer med högt utbyte och selektivitet. Dessutom, en liten förändring i organokatalysatorstrukturen leder till att ett enda stereocentrum för att generera en diastereomer blir preciserad, möjliggör åtkomst till en viss diastereomer av intresse i ren form.

"Jag var verkligen upphetsad när jag såg inversionen i stereokemi genom att byta organokatalysator, "säger Ken Yoshioka, en doktorand i professor Ooi forskargrupp. "Initialt, vi försökte utöka omfattningen av vårt katalytiska system till nya substrat, så detta var också ögonblicket då jag trodde att detta var mer än en vanlig stereoselektiv reaktion."

Iminofosforankatalysatorn härrör från aminosyror, och en förändring i aminosyrastrukturen kan ställa in egenskaperna hos katalysatorn. I detta fall, en liten förändring av metylgruppernas position på katalysatorn ledde till diastereomeren av 1, 6-addukt.

"Sedan den här forskningen startade för fem år sedan, det tog mig ungefär tre år att hitta de optimala reaktionsförhållandena efter att ha hittat den stereokemiska inversionsreaktionen, "fortsätter Yoshioka." En huvudfråga var reproducerbarheten av denna reaktion, eftersom selektiviteterna varierade i varje reaktion. Jag hade upprepat reaktionen om och om igen för att se vad som hände."

"Vi blev verkligen förvirrade av dessa varierande resultat, och vi antog initialt att närvaron av vatten spelade en roll i övergångstillståndet och påverkade selektiviteten för denna reaktion, " säger Daisuke Uraguchi, en docent vid Nagoya University. Fullständigt avlägsnande av vatten är svårt i organokatalysatorer eftersom de kan bilda vätebindningar med vattenmolekyler.

"Efter olika optimeringsstudier, vi kunde finna att sänkning av temperaturen till -30 °C var nyckeln till att kontrollera selektiviteten för denna 1, 6-additionsreaktion, " säger Yoshioka. "Det här tog ett tag att ta reda på, och var lättade över att kunna generera pålitliga resultat. Vi kunde också stereospecifikt syntetisera olika funktionaliserade prolinderivat genom ytterligare reaktioner av 1, 6-addukter."

"Vi genomförde sedan experimentella och beräkningsstudier för att hitta ett skäl för denna unika stereokemiska inversion, " förklarar Uraguchi. "De organokatalysatorer som leder till olika diastereomerer delar samma kärna och vi var angelägna om att ta reda på hur positionen för metylgrupperna på katalysatorn påverkar denna reaktions diastereoselektivitet."

Analys genom röntgenkristallografi och DFT-studier (density functional theory) visade att formen på katalysatorn har en stor roll för att placera substraten för att reagera med varandra. "Även om metylgrupperna verkar vara på utsidan av katalysatorn, de har faktiskt ett stort inflytande på att hålla substraten på plats för att reagera på ett visst ansikte, " säger Uraguchi. "Vi kunde visa att en liten skillnad i katalysatorstrukturen ändrar övergångstillståndet, och leder till en förändring i diastereoselektivitet.

Diastereodivergens (att göra diastereomerer från en gemensam uppsättning substrat) har varit ett utmanande ämne, men gruppen lyckades utveckla en ny strategi för inversion av stereokemi genom deras unika reaktionssystem.

"Jag hade arbetat med det här projektet under hela mina forskarstudier och jag tror att min uthållighet gav resultat, " säger Yoshioka. "Även om det fanns tillfällen då vi var osäkra på vad som hände i reaktionen, Vi kontrollerade varje faktor en efter en och det var en stor känsla av tillfredsställelse att hitta ursprunget till stereoselektiviteten. "

"Vi var glada över att uppnå diastereodivergens i 1, 6-additionsreaktioner med höga nivåer av stereokontroll, och förutser att denna diastereodivergenta strategi kommer att främja området för asymmetrisk syntes, " säger Uraguchi och Takashi Ooi, professor vid Nagoya University, som ledde denna studie. "Vi hoppas kunna fortsätta att göra unika katalysatorer som kommer att bidra till att göra komplexa molekyler, som kommer att ha potentiella användningsområden inom läkemedels- och agrokemisk industri, säger Ooi.