I kampen mot sjukdomar, många vapen i den medicinska arsenalen har själva plundrats från bakterier. Genom att använda CRISPR-Cas9 genredigeringsteknik, forskare har nu avslöjat ännu fler potentiella skatter gömda i tysta gener.

En ny studie från forskare vid University of Illinois och kollegor vid Agency for Science, Teknik och forskning i Singapore använde CRISPR-teknik för att aktivera outtryckt, eller "tyst, "genkluster i Streptomyces, en vanlig klass av bakterier som naturligt producerar många föreningar som redan har använts som antibiotika, anticancermedel och andra läkemedel. Studien, ledd av professor i kemi och biomolekylär ingenjör Huimin Zhao, publicerades i tidskriften Naturens kemiska biologi .

"Förr, Forskare har precis undersökt de naturliga produkterna som bakterier tillverkade i labbet för att söka efter nya läkemedel, " Sa Zhao. "Men när hela bakteriegenom sekvenserades, vi insåg att vi bara har upptäckt en liten del av de naturliga produkterna som kodas i genomet.

"Den stora majoriteten av biosyntetiska genkluster uttrycks inte under laboratorieförhållanden, eller uttrycks på mycket låga nivåer. Det är därför vi kallar dem tysta. Det finns många nya läkemedel och ny kunskap som väntar på att upptäckas från dessa tysta genkluster. De är verkligen gömda skatter."

Att bryta efter oupptäckta genomiska skatter, forskarna använde först beräkningsverktyg för att identifiera tysta biosyntetiska genkluster - små grupper av gener som är involverade i tillverkningen av kemiska produkter. Sedan använde de CRISPR-teknologi för att infoga en stark promotorsekvens före varje gen som de ville aktivera, uppmanade cellen att tillverka de naturliga produkterna som generna klustrade för.

"Detta är en mindre utforskad riktning med CRISPR-teknologin. Den mesta CRISPR-relaterade forskningen fokuserar på biomedicinska tillämpningar, som att behandla genetiska sjukdomar, men vi använder det för att upptäcka droger, " sa Zhao. Hans labb var det första att anpassa CRISPR-systemet för Streptomyces. "Tidigare, det var mycket svårt att slå på eller av en specifik gen hos Streptomyces-arter. Med CRISPR, nu kan vi rikta in oss på nästan vilken gen som helst med hög effektivitet."

Teamet lyckades aktivera ett antal tysta biosyntetiska genkluster. För att leta efter drogkandidater, varje produkt måste isoleras och studeras för att avgöra vad den gör. Som en demonstration, forskarna isolerade och bestämde strukturen för en av de nya föreningarna som producerats från ett tyst biosyntetiskt genkluster, och fann att den har en fundamentalt annorlunda struktur än andra Streptomyces-härledda läkemedel - en potentiell diamant i roughen.

Zhao sa att sådana nya föreningar kan leda till nya klasser av läkemedel som undviker antibiotikaresistens eller bekämpar cancer från en annan vinkel.

"Antimikrobiell resistens är en global utmaning. Vi vill hitta nya handlingssätt, nya fastigheter, så att vi kan upptäcka nya sätt att attackera cancer eller patogener. Vi vill identifiera nya kemiska ställningar som leder till nya läkemedel, snarare än att modifiera befintliga typer av droger, " han sa.