Med hjälp av en ny typ av kemisk reaktion, MIT-forskare har visat att de kan modifiera antibiotika på ett sätt som potentiellt kan göra dem mer effektiva mot läkemedelsresistenta infektioner.

Genom att kemiskt koppla antibiotikumet vancomycin till en antimikrobiell peptid, forskarna kunde dramatiskt förbättra läkemedlets effektivitet mot två stammar av läkemedelsresistenta bakterier. Denna typ av modifiering är enkel att utföra och kan användas för att skapa ytterligare kombinationer av antibiotika och peptider, säger forskarna.

"Vanligtvis, många steg skulle behövas för att få vancomycin i en form som gör att du kan fästa det på något annat, men vi behöver inte göra något mot drogen, säger Brad Pentelute, en MIT -docent i kemi och studiens seniorförfattare. "Vi bara blandar ihop dem och vi får en konjugeringsreaktion."

Denna strategi kan också användas för att modifiera andra typer av läkemedel, inklusive cancerläkemedel, Säger Pentelute. Att fästa sådana läkemedel till en antikropp eller ett annat målprotein kan göra det lättare för läkemedlen att nå sina avsedda destinationer.

Pentelutes lab arbetade med Stephen Buchwald, Camille Dreyfus professor i kemi vid MIT; Scott Miller, en professor i kemi vid Yale University; och forskare på Visterra, ett lokalt bioteknikföretag, på pappret, som visas i 5 november -numret av Naturkemi . Tidningens huvudförfattare är tidigare MIT postdoc Daniel Cohen, MIT postdoc Chi Zhang, och MIT -doktorand Colin Fadzen.

En enkel reaktion

Många år sedan, Cohen gjorde den serendipitösa upptäckten att en aminosyra som kallas selenocystein spontant kan reagera med komplexa naturliga föreningar utan att det behövs en metallkatalysator. Cohen fann att när han blandade elektronbrist selenocystein med antibiotikumet vankomycin, selenocystein fäst sig till en viss plats-en elektronrik ring av kolatomer i vankomycinmolekylen.

Detta fick forskarna att försöka använda selenocystein som ett "handtag" som kan användas för att länka peptider och småmolekylära läkemedel. De införlivade selenocystein i naturligt förekommande antimikrobiella peptider - små proteiner som de flesta organismer producerar som en del av deras immunförsvar. Selenocystein, en naturligt förekommande aminosyra som innehåller en selenatom, är inte lika vanligt som de andra 20 aminosyrorna men finns i en handfull enzymer hos människor och andra organismer.

Forskarna fann att dessa peptider inte bara kunde kopplas till vankomycin, men de kemiska bindningarna inträffade konsekvent på samma plats, så att alla de resulterande molekylerna var identiska. Att skapa en sådan ren produkt är svårt med befintliga metoder för att länka komplexa molekyler. Vidare, att göra denna typ av reaktion med tidigare existerande metoder skulle sannolikt kräva 10 till 15 steg bara för att kemiskt modifiera vankomycin på ett sätt som skulle tillåta det att reagera med en peptid, säger forskarna.

"Det är det fina med denna metod, "Säger Zhang." Dessa komplexa molekyler har i sig regioner som kan utnyttjas för att konjugera till vårt protein, om proteinet har det selenocysteinhandtag som vi utvecklat. Det kan mycket förenkla processen. "

Forskarna testade konjugat av vancomycin och en mängd olika antimikrobiella peptider (AMP). De fann att en av dessa molekyler, en kombination av vankomycin och AMP -dermaseptinet, var fem gånger mer kraftfull än vankomycin ensam mot en bakteriestam som kallas E. faecalis. Vancomycin kopplat till en AMP som heter RP-1 kunde döda bakterien A. baumannii, även om vankomycin ensamt inte har någon effekt på denna stam. Båda dessa stammar har höga läkemedelsresistens och orsakar ofta infektioner som förvärvats på sjukhus.

Modifierade droger

Detta tillvägagångssätt bör fungera för att koppla peptider till alla komplexa organiska molekyler som har rätt typ av elektronrik ring, säger forskarna. De har testat sin metod med cirka 30 andra molekyler, inklusive serotonin och resveratrol, och fann att de lätt kunde förenas med peptider innehållande selenocystein. Forskarna har ännu inte undersökt hur dessa modifieringar kan påverka läkemedlets aktivitet.

Förutom att modifiera antibiotika, som de gjorde i denna studie, forskarna tror att de kan använda denna teknik för att skapa riktade cancerläkemedel. Forskare kan använda detta tillvägagångssätt för att fästa antikroppar eller andra proteiner till cancerläkemedel, hjälpa läkemedlen att nå sitt mål utan att orsaka biverkningar i frisk vävnad.

Att tillsätta selenocystein till små peptider är en ganska enkel process, säger forskarna, men de arbetar nu med att anpassa metoden så att den kan användas för större proteiner. De experimenterar också med möjligheten att utföra denna typ av konjugeringsreaktion med hjälp av den vanligare aminosyran cystein som handtag istället för selenocystein.