I en nyligen publicerad tidning i Journal of Biological Chemistry Yuna Ayala, Ph.D., biträdande professor i biokemi och molekylärbiologi vid Saint Louis University, och hennes forskargrupp har gjort framsteg när det gäller att förstå hur ett protein orsakar skadliga plack att bygga upp vid neurodegenerativa sjukdomar som amyotrofisk lateral skleros (ALS) och en form av demens som kallas frontotemporal lobar degeneration.

Ayala och hennes laboratoriestudie TDP-43, ett protein som binder till RNA och spelar en roll för genuttryck. Under 2006, forskare upptäckte att TDP-43 var huvuddragen i neurologiska störningar som ALS och frontotemporal demens.

TDP-43 är ett viktigt protein kopplat till cellöverlevnad, metabolism och funktion som har bevarats genom evolution hos djur från flugor till människor. Utan TDP-43, forskare ser djur utveckla lokfel och förkortade livslängder. Möss som saknar detta protein överlever inte bortom embryonstadiet. Det reglerar många gener och styr behandlingen av messenger -RNA.

När TDP-43 byggs upp i celler, det orsakar skadlig plack att ackumuleras; detta är ett kännetecken för ALS och frontotemporal lobar degeneration. Det finns också i andra typer av neurodegenerativa sjukdomar, inklusive Alzheimers sjukdom.

Förödande sjukdomar

ALS är en sen debut; den genomsnittliga diagnosåldern är 55. En förödande sjukdom utan botemedel, de flesta människor dör inom två till fem år efter diagnosen. ALS dödar motorneuroner i hjärn- och ryggmärgsceller, orsakar brist på anslutning till muskler och muskelatrofi. Det påverkar också neuroner i tungan och lemmarna.

Förutom ALS, TDP-43 finns i fall av frontotemporal demens, en typ av demens som skiljer sig från Alzheimers sjukdom. Där Alzheimers patienter utvecklar minnesproblem, de med frontotemporal demens tappar hämning och genomgår en gradvis nedgång i beteende- och talförmåga.

TDP-43 är också knuten till mindre neurodegenerativa störningar och, i en ny upptäckt, finns hos många patienter med Alzheimers sjukdom, också. Även om kopplingen till Alzheimers ännu inte är förstått, forskare spekulerar i att TDP-43 kan vara en sekundär patologi eller en markör för Alzheimers sjukdom.

Bland alla dessa neurodegenerativa störningar är en vanlig faktor:de kännetecknas av irreversibel ansamling av plack. Ett protein eller en uppsättning proteiner aggregat, orsakar plack att bygga upp. Och, vet forskare att vid ALS och frontotemporal demens, det aggregerande proteinet är TDP-43.

Inuti våra celler:Vad gör TDP-43?

Ayala och hennes team ville lära sig mer om hur TDP-43 fungerar i celler. Forskarnas första fråga handlar om balans. TDP-43 är ett oumbärligt protein som måste ackumuleras för att vitala cellprocesser ska kunna inträffa. För mycket, fastän, och proteinaggregation gör att plack byggs upp.

"Vi vill lära oss om processen för proteinbalans, hur friska celler upprätthåller balansen, hur proteinet aggregerar och vilka förhållanden som främjar eller begränsar aggregationer, "Ayala sa." De flesta av oss går runt med vår TDP-43 som fungerar bra. När fungerar det inte bra? Vilka är de villkoren? Och, vilka är de egentligen viktiga funktionerna hos TDP-43 som händer i celler, funktioner som skulle orsaka degenerering av neuroner utan dem?

"Och, äntligen vill vi veta mer om var TDP-43 samlas i cellen. I kärnorna, cellen rekryterar proteinet till organeller eller foci som är nödvändiga för normalt genuttryck och cellöverlevnad.

"Vi ville förstå hur sammansättningen till dessa organeller regleras. För TDP-43 och andra RNA-bindande proteiner, mycket lite är känt om när de kommer att bildas, hur många kommer att bildas och hur stora de är. Hur kontrollerar du storleken på dessa saker? "

SLU -teamet beslutade att se om fosforylering - ett av de vanligaste sätten att proteiner regleras - kan vara ansvarigt för att hantera aktiviteten, plats och hur tätt proteinet binder. Forskare vet att när de stressar celler på ett visst sätt, de aktiverar ett värmechockrespons, utlöser fosforylering. Ayala använde denna procedur för att se om fosforylering var inblandad i TDP-43:s handlingar.

"Värmechockrespons är de första stressförhållandena som kommer att förändra cellmetabolismen som någonsin upptäcktes, och det finns i organismer som sträcker sig från jäst till människor. Tanken är att när du ökar temperaturen på cellerna, cellerna har ett svar som liknar många varelser. Det är signalen som utlöser många cellulära förändringar inklusive fosforylering av vissa proteiner.

"Det vi fann är att det finns ett specifikt kinas, enzymet som ska tillsätta fosforyleringen, på jobbet. Det översätter signalen, internt eller externt, till cellen. Detta enzym kallas MEK och det är ett riktigt viktigt kinas som har studerats i många år. Det är involverat i cancer. Men en av de nya resultaten är att den också är involverad i proteinbalansen i celler. "

Ayala och hennes team fann att denna kinas, MEK, fosforylerar vid två rester.

"Vi var glada att vi identifierade denna signal, "Sa Ayala." Det var trevligt att hitta det här. Det kan ta lång tid att hitta. "

Nästa, forskarna ville veta om fosforylering påverkade proteinfunktionerna, och de fann att det reglerar möjligheten att kontrollera bearbetning.

"Det fick TDP-43 att gå till ett fack där det inte tidigare hade varit, "Ayala sa." Det kan vara involverat i att reglera en typ av RNA som vi inte visste att det reglerade och det kan vara mycket viktigt för cellmetabolismen.

"Nu vill vi förstå vad det gör i det här facket, dess specifika funktion och hur det översätts till ALS och demens. "

On the Horizon:Better Diagnosis and New Cures

Ayala uppmuntras av de framsteg som hennes team har gjort för att förstå de underliggande processerna som startar dessa neurodegenerativa sjukdomar. Och, hon hoppas att detta arbete kommer att skapa scenen för studier som kanske kan dra nytta av dessa fynd för att utveckla nya botemedel.

"Vi hade ledtrådar som pekade i denna riktning. Du hade mutationer och du hade det här facket. Nu, Jag tror att vi måste ta reda på hur dessa två saker konvergerar för att förstå hur ALS händer. Detta är en kritisk plats att titta på, för att undersöka funktionen hos den specifika organellen som påverkas av denna sjukdom. "

"Vi kanske kan använda den kinasvägen som ett mål för att utveckla läkemedel som gör TDP-43 lyckligare, förhindra sjukdom och förhindra aggregering av andra proteiner. Så jag tror att detta arbete verkligen kommer att hjälpa oss att förstå vad som leder till utvecklingen av ALS och demens, för att hjälpa oss att veta de främsta orsakerna till neurotoxicitet i dessa celler. Det kan hjälpa oss att testa behandlingar mot sjukdomen och anpassa några av de läkemedel som redan finns tillgängliga. "

"MEK studeras mycket för cancer, så vi kan ha ett försprång. Forskare har redan utvecklat molekyler för att hämma MEK, så potentiellt skulle vi kunna använda den redan befintliga arsenalen. "

Förutom nya botemedel, själva diagnosen neurodegenerativa störningar kan vara svår, och det kan vara utmanande för läkare att berätta en demens från en annan. Det är bara vid undersökningar efter döden som läkare kan se de utmärkta proteinerna och formerna som markerar de specifika sjukdomarna. Ayala och hennes team tror att deras forskning inte bara lovar botemedel utan också för bra diagnostiska metoder, för diagnos tidigare och mer exakt.