I jakten på nya cancerterapier, A*STAR-forskare har utarbetat en beräkningsstrategi som avslöjar eventuella tidigare okända bindningsställen eller "fickor" på läkemedelsmål.

Mer effektiva cancerbehandlingar kommer sannolikt att dyka upp från läkemedelsutvecklingspipelinen. Upptäckten av cancerläkemedel beror på att identifiera och karakterisera bindningsfickor i målproteiner. Vanligtvis, denna utvärdering använder beräkningstekniker som förlitar sig på statiska proteinstrukturer. Dock, proteiner har en inneboende flexibilitet som orsakar en tendens att ändra form vid kontakt med läkemedlen. Vissa bindningsfickor förblir oupptäckbara om de inte interagerar med en lämplig substans och, därför, missas av konventionella simuleringar. Dessa dolda fickor, dock, är vanligtvis vattenavstötande eller hydrofoba platser som bara öppnas när det finns ämnen med låg polaritet.

För att ta itu med detta, Yaw Sing Tan och Chandra Verma från Bioinformatics Institute har utvecklat en sondbaserad metod som kallas ligand-mapping molecular dynamics (LMMD). De använde denna teknik för att söka dolda bindningsfickor i anticancermålproteinet MDM2. De resulterande förutsägelserna validerades experimentellt av långvariga medarbetare från A*STARs p53 Laboratory och Institute of Chemical and Engineering Sciences samt strukturbiologer från Newcastle University, STORBRITANNIEN.

Tan förklarar att han från början hade designat denna sondbaserade metod för ett annat målprotein och framgångsrikt använt den för att hitta en dold bindningsficka som förblev stängd i konventionella simuleringar. "Vi bestämde oss sedan för att tillämpa detta tillvägagångssätt på MDM2 för att se om vi kunde upptäcka några tidigare okända bindningsställen som kan förbättra styrkan hos befintliga MDM2-hämmare, " han lägger till.

Använda bensenmolekyler som hydrofoba fickdetektionssonder, forskarna har beräknat identifierat två nya bindningsplatser på MDM2. "Vi var glada över att se att dessa platser ligger mycket nära bindningsfickan av tumörsuppressorproteinet p53, säger Tan.

Vidare, forskarna förväntar sig att de nyfunna platserna kommer att leda till mer potenta häftade peptider – dessa är aminosyraspiraler kemiskt stabiliserade av en kolvätekedja som nyligen har dykt upp som kraftfulla p53-aktivatorer. Följaktligen, de skapade häftade peptider från analoger kända för att tätt binda MDM2 och återaktivera p53, och bestämde affiniteten för dessa peptider till MDM2. Deras simuleringar visade att peptiderna band MDM2 starkare än p53 i fickorna och matchade biofysikaliska och röntgenkristallografiska experiment.

"Denna metod kan användas för att förhöra andra anticancerproteinmål för att avslöja nya bindningsställen som kan vara inriktade på hämning, " säger Tan. Teamet arbetar nu för att utöka räckvidden för LMMD-sonder till andra ligandtyper.