Proteinet p38α är medlem i en familj av molekyler som överför yttre signaler genom cellen, vilket möjliggör ett lämpligt cellsvar, som spridning, differentiering, begynnande ålderdom, eller döden. Dessutom, deltagande av p38α vid patologiska tillstånd, som kroniska inflammatoriska sjukdomar och cancer, gör det till ett lovande farmakologiskt mål. I detta avseende, en fullständig bild av aktiveringsmekanismen för detta protein är väsentlig för att utforma specifika inhibitorer som inte påverkar andra processer.

Journalen eLife har publicerat en studie om p38α av Antonija Kuzmanic, en EU Marie Curie COFUND -stipendiat som genomgår postdoktoral utbildning samtidigt i två IRB Barcelona -laboratorier - laboratoriet för molekylär modellering och bioinformatik och laboratoriet för signalering och cellcykel. Samarbetsforskning mellan labbet som leds av Modesto Orozco och som leds av Angel R. Nebreda, den senare en internationell myndighet på p38α, har gett en integrerad bild av p38a -aktiveringsmekanismen och nya insikter om molekylära effekter av olika molekyler som reglerar proteinets enzymatiska aktivitet.

Med hjälp av beräkningstekniker, forskare har dechiffrerat nyckelelementen i den komplexa molekylära mekanismen som ligger till grund för p38a -aktivitet. Denna studie beskriver proteinaktiveringsmekanismen i oöverträffade detaljer och förenar de uppenbara motsägelsefulla resultaten som rapporterats i tidigare strukturstudier. "Med tanke på vikten av p38α för patologiska processer, vi hoppas att den kunskap som erhållits i denna studie hjälper till att rikta in proteinet med mer specificitet, "betonar Antonija Kuzmanic, första författaren till studien.

Identifiera nya hämmare

p38α har redan riktats mot inflammatoriska sjukdomar och vissa typer av cancer; dock, ingen av drogerna har ännu nått marknaden. "Vår studie avslöjar nya konformationer av proteinet, som kan användas som utgångspunkt i virtuella screeningstudier som syftar till att avslöja nya hämmare, "förklarar Kuzmanic. Och hon tillägger, "Vi kunde också lyfta fram viktiga elektrostatiska interaktioner, vilket kan tillåta oss att utforska alternativa aktiveringsvägar med ökad specificitet ".

Ett beräkningsbiologiskt tillvägagångssätt

"Vi använde bara beräkningstekniker. Främst, vi använde många molekylära dynamiksimuleringar kombinerat med en avancerad provtagningsteknik som kallas metadynamik, "förklarar Kuzmanic. Denna kombination har en fördel jämfört med standardmolekylära dynamiska simuleringar, eftersom det tillåter forskare att observera stora konformationsförändringar inom en rimlig beräkningstid. Hon säger vidare, "vi kan lägga till statistisk signifikans till de konformationer vi observerade i våra simuleringar".