Strukturer av humana GLP-1- och glukagonreceptorer, viktiga läkemedelsmål för diabetes och fetma. Kredit:ShanghaiTech University
Ett internationellt team ledd av iHuman Institute, ShanghaiTech University bestämde den molekylära strukturen hos den humana glukagonliknande peptid-1-receptorn (GLP-1R). Resultaten, beskrivs i artikeln med titeln "Human GLP-1-receptortransmembrandomänstruktur i komplex med allosteriska modulatorer, " visas 17 maj, 2017 i tidningen Natur . Denna studie publiceras tillsammans i Nature med en följeslagare ledd av kollegor vid Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) som beskriver fullängds glukagonreceptorn.
GLP-1R är ett välkänt läkemedelsmål för typ 2-diabetes, exemplifieras av flera peptidiska terapeutiska medel på marknaden, med en sammanlagd försäljning på flera miljarder dollar varje år. Över hela världen, kostnaderna för att behandla diabetes och dess komplikationer beräknas överstiga 200 miljarder dollar per år. Diabetes växer i en alarmerande takt över hela världen, med den mest betydande och senaste tillväxten i Kina.
GLP-1R-strukturen bestämdes i komplex med negativa allosteriska modulatorer (NAM). NAM:erna blockerar aktiveringen av GLP-1R genom att sätta in i håligheten mellan spiralerna VI och VII, medan PAM binder huvudsakligen till utrymmet mellan helixarna V och VI, vilket möjliggör aktiveringen. "Denna struktur är en av de heliga gralerna för GPCR-läkemedelsupptäckten, " sa professor Raymond Stevens vid iHuman Institute, ShanghaiTech University som ledde studien.
Oralt tillgängliga läkemedel för små molekyler har varit eftertraktade av många läkemedelsföretag i flera decennier för att ersätta peptiderna. "GPCR som binder peptider kan vara särskilt utmanande för upptäckt av småmolekylära läkemedel med tanke på flera kopplingspunkter, " sa iHuman docent Gaojie Song.
"Det här stora företaget startade 2002 när vi letade efter småmolekylära GLP-1R-agonister, ", sa professor Ming-Wei Wang vid SIMM och Fudan University som ledde studien. "Våra misslyckade ansträngningar att göra den första oralt aktiva GLP-1R-agonisten Boc5 ledde oss till slutsatsen att högupplöst strukturell biologi är den föredragna lösningen mot drogbarhet. "
