Forskare har hittat en överraskande mångsidig lösning för att skapa kemiska föreningar som kan visa sig användbara för medicinsk bildbehandling och läkemedelsutveckling.

Den kemiska mekanismen, upptäckt av forskare vid Department of Energy's Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) och UC Berkeley, skulle också kunna bredda vår förståelse av grundläggande kemiska reaktionsprocesser som involverar vanliga hjälpare, kallade katalysatorer, som koppar och guld.

Oväntad kemi

När man studerar kemiska reaktioner av en guldhaltig molekyl, forskargruppen råkade ut för en kemisk mekanism som kan användas för att bilda trifluormetylföreningar (CF3) och binda dem till andra kemiska föreningar.

Deras upptäckt kan hjälpa till med syntesen av nya "radiospårare" - kemiska föreningar som innehåller en radioaktiv form, eller isotop, av ett element - för användning med en icke -invasiv, högupplöst 3D-medicinsk avbildningsteknik känd som PET-skanning (positron emission tomography).

Läkemedelsföretag har visat ett ökande intresse för att införliva CF3-föreningar - som innehåller kol och fluor - i en rad läkemedel. Dessa föreningar kan göra läkemedel mer selektiva, effektiv, eller potent. Det antidepressiva medlet Prozac, HIV-läkemedlet Sustiva, och antiinflammatoriska Celebrex är bland exemplen på läkemedel som innehåller CF3-föreningar.

Så när man testar det biologiska upptaget av läkemedel som innehåller CF3-föreningar, det är användbart att inkorporera fluor-18 (18F), en radioaktiv isotop av fluor i CF3-föreningen som en sorts märkning eller "spårämne" som kan detekteras av PET-skannrar.

Skapa "spårämnen" för PET-skanningar

"Denna forskning tillåter oss att skapa nya klasser av radioaktiva spårämnen som hade varit för svåra, eller till och med omöjligt, att förbereda tidigare, "sade Mark D. Levin, som fungerade som huvudförfattare i studien, publiceras i Vetenskap . Han deltog i studien som doktorand vid UC Berkeley och arbetade som affiliateforskare vid Biomedical Isotope Facility vid Berkeley Lab.

"Dessa CF3-grupper har länge varit kända som välsignelser för medicinsk kemi, men de var traditionellt mycket svåra att installera, ", tillade han. "Vi har utvecklat en kemisk teknik, baserat på en ny upptäckt inom guldkemi, som låter oss fästa en radioaktiv fluoratom till en specifik klass av molekyler som tidigare var utmanande att göra, sa Levin.

Det finns ca 2, 500 PET-skannrar på sjukhus över hela USA som tillsammans utför cirka 2 miljoner skanningar per år. PET-skanningar används ofta för att upptäcka, Karta, och övervaka interna cancerformer. De kan också producera detaljerade bilder av hjärnan och andra organ, hjälpa läkemedelsutvecklare att spåra de biologiska vägarna, koncentration, och (förstå bättre?) spridningen av nya läkemedel i djurstudier, bland andra användningsområden.

Forskargruppen utnyttjade mekanismen för att införliva fluor-18 i CF3-föreningar som de skapade. Fluor-18 är ett populärt spårämne för att avslöja cancer och andra biologiska mål i PET-skanningar. Andra forskare vid Berkeley Labs Chemical Sciences Division och Biomedical Isotope Facility, och vid UC Berkeleys institution för kemi deltog också i studien.

Flourine-18 har en halveringstid på cirka 110 minuter, vilket innebär att dess radioaktiva utmatning halveras var 110:e minut, och de kemiska processer som införlivar det som en märkning måste utformas för att snabbt fästa det till föreningar av intresse.

Discovery leder teamet till isotopframställningsmaskin

I arbete på UC Berkeley campus, Levin och andra forskare hade drivit en kemisk process för att producera en fluorhaltig förening som kallas hexafluoretan, används för att etsa kisel för datorchips, förknippas med en guldhaltig molekyl. I denna ansträngning, de anlitade en borinnehållande förening.

Oväntat, de hittade en mekanism genom vilken borföreningen verkar på en CF3-förening för att producera ett CF2-fragment associerat med guldkatalysatorn. Detta fragment, de observerade, kan sedan binda med andra kemiska föreningar och i nästa steg bilda en ny CF3-haltig förening.

De beskriver i Vetenskap artikel hur de manipulerade denna mekanism för att härleda läkemedelsföreningar inklusive leflunomid, ett läkemedel som används för att minska svullnad och inflammation vid behandling av reumatoid artrit, till exempel, och även ett smärtstillande medel som kallas BAY 59-3074.

"När vi fick den första aningen att vår nya mekanism kan vara användbar för att utveckla radioaktiva spårämnen, vi började titta på Berkeley Lab och dess biomedicinska isotopanläggning, vilket verkligen var centralt i detta arbete, sa Levin.

Berkeley Lab, anses vara födelseplatsen för nuklearmedicin för dess banbrytande arbete inom upptäckten och tillämpningen av radioaktiva isotoper för medicinskt bruk, upprätthåller en typ av accelerator känd som en cyklotron som producerar de kortlivade radioaktiva isotoper som används för att göra föreningarna för medicinska studier och annan forskning.

Jim O'Neil, en forskare från Berkeley Lab som är gruppledare för labbets biomedicinska isotopanläggning, arbetat med Levin och andra medlemmar av forskargruppen för att ge dem mer insikt om den kemiska mekanismen som involverar CF3-föreningar.

"De såg en tillämpning av deras arbete för radioaktiva läkemedel, " sa O'Neil.

"Det farmaceutiska området och det diagnostiska området har varit mycket begränsat när det gäller att få föreningar som har märkts med radioaktivt CF3 och ändå finns det många läkemedel som har dessa CF3-grupper i sig. Vi producerade (fluor-18) isotopen för dem och tillhandahållit faciliteter och utbildning för samarbetet, " han lade till.

Levin sa att forskargruppen lärde sig hur man införlivar fluor-18-marköratomerna i den kemiska mekanism de använde för att skapa nya föreningar.

En uppmaning till drogkandidater

"Vi tror att dessa guldföreningar kommer att vara en kraftfull plattform för att förbereda nya spårämnen, och vi arbetar med att förbättra systemet och identifiera lovande, kliniskt relevanta läkemedelsmål, " han sa.

"Helst, vi samarbetar med en grupp som har ett specifikt biologiskt mål eller läkemedelskandidat av intresse som innehåller en CF3, "och arbeta för att anpassa guldkomplexet som hans team använde i den senaste studien till den specifika applikationen, han lade till. Sedan, teamet skulle kunna arbeta för att utveckla radioaktiva spårämnen som innehåller den föreningen.

"Också, den nya mekanismen kan kasta ljus över bredare problem" inom kemi, han sa, genom att ge en djupare förståelse för grundläggande reaktionsprocesser för guld och andra katalysatorer.