Ett av de mest potenta toxinerna som är kända verkar genom att svetsa ihop de två strängarna i den berömda dubbelhelixen på ett unikt sätt som folierar de standardreparationsmekanismer som celler använder för att skydda sitt DNA.

Ett team av forskare vid Vanderbilt University har tagit fram de molekylära detaljerna som förklarar hur detta bakterietoxin - yatakemycin (YTM) - förhindrar DNA -replikation. Deras resultat, beskrivs i ett papper publicerat online 24 juli av Natur kemisk biologi , förklara YTM:s extraordinära toxicitet och kan användas för att finjustera föreningens imponerande antimikrobiella och svampdödande egenskaper.

YTM produceras av några medlemmar i Streptomyces -familjen av jordbakterier för att döda konkurrerande bakteriestammar. Det tillhör en klass av bakterieföreningar som för närvarande testas för cancercemoterapi eftersom deras toxicitet är extremt effektiv mot tumörceller.

"Förr, vi har tänkt på DNA -reparation när det gäller att skydda DNA mot olika typer av kemiska förolämpningar, "sade professor i biologiska vetenskaper Brandt Eichman." Nu, toxiner som YTM tvingar oss att betrakta deras roll som en del av den pågående kemiska krigföring som finns bland bakterier, som kan ha viktiga biverkningar på människors hälsa. "

Celler har utvecklat flera grundläggande typer av DNA -reparation, inklusive bas excision reparation (BER) och nukleotid excision reparation (NER). BER fixar vanligtvis små skador och NER tar bort stora, skrymmande skador.

Ett antal DNA -toxiner skapar skrymmande skador som destabiliserar den dubbla spiralen. Dock, några av de mest giftiga lesionerna binder till båda DNA -strängarna, därigenom förhindras cellens genomarbetade replikationsmaskineri från att separera DNA -strängarna så att de kan kopieras. I vanliga fall, detta snedvrider DNA:s struktur, vilket gör att NER -enzymer kan lokalisera lesionen och skära den.

"YTM är annorlunda, "sa postdoktoren Elwood Mullins." I stället för att fästa vid DNA med flera starka kovalenta bindningar, det bildar en enda kovalent bindning och ett stort antal svagare, polära interaktioner. Som ett resultat, det stabiliserar DNA istället för att destabilisera det, och det gör det utan att förvränga DNA -strukturen så att NER -enzymer inte kan hitta den. "

"Vi blev chockade över hur mycket det stabiliserar DNA, "Tillade Eichman." Normalt sett DNA -strängarna som vi använde i våra experiment separeras när de värms upp till cirka 40 grader [Celsius] men, med YTM tillagt, de går inte isär förrän 85 grader. "

Streptomyces -bakterierna som producerar YTM har också utvecklat ett speciellt enzym för att skydda sitt eget DNA från toxinet. Förvånande, detta är ett basexcisionsreparationsenzym - kallat DNA -glykosylas - som normalt är begränsat till att reparera små skador, inte de skrymmande addukterna som orsakas av YTM. Ändå, studier har visat att det är extremt effektivt.

Det händer så att en av Streptomyces konkurrenter, Bacillus cereus, har lyckats samordna genen som producerar just detta enzym. I Bacillus, dock, enzymet som det producerar - kallat AlkD - ger endast ett begränsat skydd.

År 2015, Eichman och Mullins rapporterade att, till skillnad från andra BER -enzymer, AlkD kan upptäcka och skära ut YTM -lesioner. Just då, de hade ingen aning om varför det inte var lika effektivt som dess Streptomyces -motsvarighet. Nu gör de det. Det visar sig att AlkD tätt binder produkten som den bildar från en YTM -lesion, hämmar de nedströms stegen i BER -processen som är nödvändiga för att återställa DNA:t till dess ursprungliga, oskadat tillstånd. Detta minskar drastiskt effektiviteten av reparationsprocessen som helhet.

Under de senaste åren har biologer har upptäckt att djur och växter är värd för tusentals olika arter av kommensala bakterier och detta mikroskopiska samhälle, kallas mikrobiomet, spelar en överraskande viktig roll för deras hälsa och välbefinnande. I vanliga fall, dessa bakterier är fördelaktiga - till exempel omvandla osmält mat till smältbara former - men de kan också orsaka problem, såsom magbakterierna Heliobacter pylori som kan orsaka inflammation som producerar sår.

"Vi vet att bakterier producerar föreningar som YTM när de är stressade, "Eichman observerade." De negativa effekterna detta har på deras värdar är en olycklig bieffekt. Så det är mycket viktigt att vi lär oss så mycket vi kan om hur dessa bakteriegifter fungerar och hur bakterier försvarar sig mot dem. "