G-proteinkopplade receptorer är huvudmålet för ett stort antal läkemedel. Würzburg-forskare har nu kunnat visa mer exakt hur dessa receptorer verkar i cellens inre.

Det mänskliga genomet kodar för hundratals G-proteinkopplade receptorer (GPCR). Dessa utgör den största gruppen av receptorer genom vilka hormoner och neurotransmittorer utövar sina funktioner på våra celler. Därför, de är av största vikt som läkemedelsmål:ungefär hälften av alla förskrivna läkemedel verkar på dessa receptorer - och därför hjälper GPCR vid behandling av utbredda sjukdomar som högt blodtryck, astma eller Parkinson.

Under en lång tid, forskare var övertygade om att GPCR sitter på cellytan och endast därifrån påverkar cellens aktivitet via aktivering av olika intracellulära signalkaskader. Denna tro har skakat av en rad nyare studier. Dessa studier tyder på att GPCR också är aktiva i cellens inre. Forskare under ledning av professor Davide Calebiro från Institutet för farmakologi och toxikologi och Bio-Imaging Center vid universitetet i Würzburg har nu gett viktigt stöd till denna teori. Resultaten av deras arbete presenteras i det aktuella numret av tidskriften Naturkommunikation .

I förenklade termer, G-proteinkopplade receptorer sitter vid cellmembranet och väntar på att ett hormon eller signalsubstans ska binda och därigenom aktivera dem. Signalen sänds sedan in i cellen, huvudsakligen genom produktion av en intracellulär andra budbärare såsom cykliskt adenosinmonofosfat (kort cAMP). Denna andra budbärare, i tur och ordning, är involverad i regleringen av ett stort antal cellfunktioner, såsom gentranskription och celldelning.

Receptorer är också aktiva i cellens inre

"Den första indikationen på att GPCR också initierar produktionen av cAMP i cellens inre kom från två studier av typiska proteinhormonreceptorer, " säger Davide Calebiro. Han och hans team var ansvariga för en av dessa studier; de hade undersökt en receptor som är viktig för produktionen av sköldkörtelhormoner - den så kallade sköldkörtelstimulerande hormon (TSH)-receptorn. "Dessa studier visade oberoende att GPCRs kan inducera en sekund, ihållande fas av cAMP-produktion i cellens inre, " sa Davide Calebiro. I själva verket, detta fenomen visade sig vara "biologiskt relevant". Dock, den exakta mekanismen var i stort sett okänd.

Med sin senaste studie, forskarna vid universitetet i Würzburg, tillsammans med kollegor från University of Birmingham, har lyckats tyda vad som händer i cellens inre. Som stor aktör, de identifierade trans-Golgi-nätverket (TGN), ett nätverk av tubuli och vesiklar associerade med Golgi-komplexet. Detta är cellfacket där nysyntetiserade proteiner sorteras i olika transportvesiklar som bär dem till deras slutliga subcellulära platser. "Våra nya data visar att TGN är en viktig intracellulär plattform för aktiviteten av G-proteinkopplade receptorer, " säger Davide Calebiro. Enligt forskarna, deras studie avslöjar en ny mekanism som förklarar effekterna av GPCR-signalering i cellens inre.

Mekanismen för GPCR-signalering i cellens inre

Den nyligen beskrivna mekanismen för GPCR-signalering inuti sköldkörtelceller kan recapituleras enligt följande:vid TSH-bindning, TSH-receptorer tas upp av cellerna (internaliseras) och transporteras till trans-Golgi-nätverket. Där, receptorerna inducerar produktionen av cAMP och aktiverar ett annat enzym - proteinkinas A. Eftersom dessa händelser inträffar i nära anslutning till kärnan, där cellens genetiska information lagras, de modifierar gentranskriptionen.

"Denna studie representerar ett viktigt steg framåt, " bekräftar Davide Calebiro med tillförsikt, eftersom den presenterar en ny modell som kan förklara hur GPCR fungerar inuti våra celler. Dessa nya resultat kan "leda till utvecklingen av innovativa läkemedel för en mängd mänskliga sjukdomar som specifikt riktar sig mot upptaget av receptorer eller deras funktion i TGN."