Forskare vid Sanford Burnham Prebys har identifierat, på atomnivå, hur en del av ett protein som kallas PLEKHA7 interagerar med cellens membran för att reglera viktig intercellulär kommunikation.

Forskningen, publicerad i tidningen Strukturera , pekar på hotspots inom PLEKHA7 som mål för droger. Dessa mål kan vara avgörande för att utforma behandlingar för avancerat kolon, bröstcancer och äggstockscancer.

Regionen, eller domän, i PLEKHA7 som forskarna undersökte, pleckstrinhomologi (PH), finns vanligt i proteiner som reglerar rörelsen av celler såväl som andra viktiga cellulära aktiviteter. Om interaktionen mellan PH -domänen och lipiderna som består av cellmembran störs, sjukdomar som cancer kan uppstå.

"PH-domäner har studerats under en tid men att undersöka deras interaktioner med membranassocierade lipider har varit utmanande, "säger Francesca M. Marassi, Ph.D., professor och chef för Cell and Molecular Biology of Cancer Program vid Sanford Burnham Prebys och motsvarande författare till studien. "Vi optimerade våra strukturella undersökningar genom att använda en artificiell membranskiva med flera nanometer stora. Denna nanodisk är ett" substitut "cellmembran och har varit ett viktigt verktyg för att övervinna hinder för att studera strukturella aspekter av fettgränssnitt, såsom de som involverar lipider. "

Utredarna använde flera tekniker för att specificera de exakta områdena där PH -domänen interagerade med lipider i cellens membran. Var och en av de tre teknikerna var lika viktig:Röntgenkristallografi gav en ögonblicksbild av strukturen; magnetisk resonans visade den exakta kopplingen mellan PH -domänen och lipidmembranytan; och datasimuleringar sammanför all denna information för att generera en dynamisk film av interaktionen.

"Vi kunde fastställa att PH -domänen interagerar med cellmembranet på flera platser samtidigt, därigenom demonstrerar membranets nyckelroll som en plattform för att styra cellsignalering och vidhäftning, "säger Marassi." Vi hittade minst tre platser längs PH -domänen som är engagerade i bindande lipider. Att ha flera webbplatser är avgörande, för om du tänker på PH -bindningsställena som en dragkedja mellan proteiner och lipider, varje extra skåra som knäpps av en blixtlås gör bindningen starkare och mer motståndskraftig mot att dras isär. "

En av anledningarna till att forskarna var intresserade av att utforska PLEKHA7 var att proteinet nyligen har identifierats som ett potentiellt mål mot cancer. Dock, dess molekylära verkningsmekanism har varit osäker. Dessutom, forskarna var intresserade av PH -domänen eftersom det har varit inblandat i avancerat bröst, njur- och äggstockscancer och mest framträdande, spelar en viktig roll vid kolorektal cancer.

"Kliniker har visat att PLEKHA7 är förhöjt hos patienter med kolorektal cancer, och dess nivåer ökar när sjukdomen förvärras. Det har också visats att inhibering av PLEKHA7 minskar cellproliferation och migration, "säger Marassi." Därför, PLEKHA7 PH -domänen kan vara ett användbart läkemedelsmål, men mer arbete krävs för att utveckla medel med större styrka och optimerade farmakologiska egenskaper. "

Som ett nästa steg, forskarna hoppas kunna dela sina strukturella bilder med kollegor i andra laboratorier på Sanford Burnham Prebys, och någon annanstans, att screena för läkemedel som är inriktade på PH -domänen och lipidmembranbindningsställen.