Antikroppsbaserade läkemedel har länge varit en stöttepelare i behandlingen för många tillstånd, särskilt cancer och autoimmuna sjukdomar, men det kan fortfarande finnas utrymme för att förbättra dessa terapier. En A*STAR-studie har funnit att förändringar av en del av antikropparna som ofta förbises av proteiningenjörer och läkemedelsföretag kan ha dramatiska effekter på målbindning och tillverkningsutbyte.

En antikropp är uppbyggd av fyra polypeptidkedjor:två "tunga" kedjor bildar molekylens Y-form, och två "lätta" kedjor sitter bredvid dem. Hittills, de flesta modifieringsteknikerna i terapeutisk antikroppsdesign har fokuserat på de tunga kedjorna. De lätta kedjorna ansågs i allmänhet vara mindre viktiga, även om det har visat sig att de också är involverade i att binda målmolekyler, och att de lätta kedjornas "ramverk" ger strukturellt stöd för att tillåta målkontakt.

För att utvärdera vikten av den lätta kedjan för antikroppsprestanda, ett team ledd av Samuel Ken-En Gan från A*STAR Bioinformatics Institute och p53-laboratoriet raderade två aminosyror i ramregionen av den lätta kedjan av trastuzumab, ett antikroppsläkemedel för behandling av bröstcancer, säljs under varumärket Herceptin. Antingen radering på egen hand, forskarna fann, ledde till en minskning av antikroppsutsöndringen från ett rekombinant cellodlingssystem, även om det inte allvarligt påverkade trastuzumabs förmåga att binda sitt mål, ett protein som kallas human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (Her2). Ta bort båda aminosyrorna, dock, och både antikroppsproduktion och Her2-bindning minskade signifikant.

Strukturell modellering och experiment utförda av medlemmar av Gans antikroppsprodukt- och utvecklingslabb, inklusive förstaförfattarna Chinh Tran-To Su och Wei-Li Ling, avslöjade att deletionerna försämrade interaktionen mellan trastuzumab och ett protein som används för antikroppsrening. Det förklarar avkastningsminskningen, medan minskad affinitet för Her2 förklarar varför deletionerna också hindrar antikroppars prestanda.

"Denna studie visar att den lätta kedjan och dess ramregioner kan påverka nyckelfaktorer för en bra terapeutisk antikropp, även på platser som inte är kända för att vara direkt involverade i bindning eller rening, " han säger.

Även om dessa initiala fynd endast visar de negativa konsekvenserna av att förändra en antikropps lätta kedja, Gan och hans team, i arbete ännu inte publicerat, har också hittat sätt att förbättra både produktion och målbindning genom andra lätta kedjemodifieringar. "Detta är bara det första i en serie papper från mitt labb som visar att vi måste betrakta antikroppen som en helhet och inte bara som en summa av olika delar, " säger Gan.