Även om för mycket kolesterol är dåligt för din hälsa, lite kolesterol är viktigt. Det mesta av kolesterolet som människokroppen behöver tillverkas i sina egna celler i en syntesprocess som består av mer än 20 steg. Ny forskning från University of New South Wales i Sydney, Australien, ska publiceras i Journal of Biological Chemistry den 8 december, förklarar hur ett enzym som ansvarar för ett av dessa steg fungerar som en slags termostat som reagerar på och justerar nivåerna av kolesterol i cellen. Denna insikt kan leda till nya strategier för att bekämpa högt kolesterol.
Mot mitten av löpande bandet för kolesterolproduktion, ett enzym som kallas skvalenmonooxygenas (SM) utför en långsam kemisk reaktion som sätter takten i kolesterolproduktionen. Under 2011, Andrew Browns laboratorium vid UNSW upptäckte att när kolesterolet i cellen var högt, SM förstördes och mindre kolesterol producerades. Den nya forskningen förklarar hur denna avkänning och förstörelse sker.
SM är inbäddat i membranet i cellens endoplasmatiska retikulum (ER), som är sammansatt av fettmolekyler inklusive kolesterol. När kolesterolet i cellen ökar, mer och mer av det inkorporeras i ER-membranet.
Som alla proteiner, SM består av aminosyror, och olika sekvenser av aminosyror har olika egenskaper. En speciell serie med tolv aminosyror är en "destruktionskod" som säger till cellens sophanteringsmaskineri att bryta ner SM-proteinet.
Browns team visade att under typiska förhållanden, destruktionskoden döljs genom att den är undanstoppad inuti det endoplasmatiska retikulummembranet som en del av en fjäderformad struktur. Använda experiment i cellkulturer och med isolerade proteiner och membran, de visade också att denna fjäderstruktur bara kunde bäddas in i membran som innehöll en låg andel kolesterol. När mängden kolesterol som utgör membranet ökade, våren kom fram, exponera destruktionskoden.
"När kolesterolnivåerna är låga, denna destruktionskod är gömd i membranet som en fjäderbelastad fälla, " sa Ngee Kiat Chua, doktoranden som ledde den nya studien. "Dock, för mycket kolesterol [i membranet] fäller fällan, avmaskering av förstörelsekoden." När detta inträffar, cellen fortsätter att förstöra SM.
Forskarna spekulerar i att eftersom syntessteget som utförs av SM är avgörande för att bestämma mängden kolesterol en cell producerar, läkemedel riktade mot SM skulle kunna användas för att minska kolesterolet som ett alternativ till de populärt använda statinerna, som riktar sig mot ett enzym tidigare i kolesterolsyntesen. Men de undrar också om den typ av kolesterolkänslig vår som de upptäckte kan användas av andra proteiner som är involverade i kolesterolmetabolismen för att känna av och justera kolesterolnivåerna.
"Det är kanske att sträcka bågen lite för långt för att skapa en koppling från vår lilla kolesterolfjädermekanism till metabola störningar, " sa Brown. "Men vi har hittat en grundläggande kolesterolavkänningsmekanism, och det är där detta arbete har utvecklat området."
