Kredit:University of Leeds
En antibiotikakandidatförening som lades på hyllan på 1970-talet till förmån för mer lovande läkemedel kan vara värd en andra titt, ny forskning har funnit.
Drogen, kallas pentylpantotenamid, kan stoppa tillväxten av E.coli men inte helt döda bakterierna, så togs aldrig i klinisk användning.
Den bredare klassen av pantotenamider har ett brett spektrum av aktivitet mot många bakterier, men denna speciella molekyl är mycket effektivare mot E. coli. Exakt vad den gjorde förblev ett mysterium, men nu ett internationellt team, leds av University of Leeds, har hittat svaret.
Deras resultat, publiceras i tidskriften Biokemi , öppnar upp möjligheten att designa nya läkemedel som använder samma medel för att attackera E.coli, men på ett mer effektivt sätt.
Ledande forskare, Dr Michael Webb från Astbury Center och School of Chemistry vid University of Leeds förklarade:"För femtio år sedan verkade det finnas gott om antibiotika att välja mellan, så ju mindre lovande, som pentylpantotenamid sattes ofta på baksidan av hyllan.
"Med ökningen av antibiotikaresistens, vi har inte längre den lyxen. Dock, vetenskapliga framsteg gör att vi nu kan se på dessa läkemedel på ett nytt sätt, och - i det här fallet åtminstone - förvänta dig att hitta ett sätt att göra dem effektiva vid behandling av bakterieinfektioner."
Nyckeln till mysteriet var vitamin B5, som används för att metabolisera energi. Människor – och faktiskt alla däggdjur – hittar det i sin kost, men bakterier måste göra det och en viktig del av maskineriet de använder kallas PanDZ-komplexet.
Under en Wellcome-finansierad sabbatsperiod vid National Institute of Genetics i Japan, Dr Webb visade att pentylpantotenamid riktar sig mot PanDZ-komplexet, förhindrar E.coli från att göra vitamin B5 och på så sätt svälter den på medel för att växa och motstå den bredspektrumtoxicitet som orsakas av hela pantotenamidklassen.
Laget, som också involverade forskare från universitetet i Hamburg, använde sedan röntgenkristallografi för att kartlägga komplexets struktur. De upptäckte att antibiotikan bara binder till bakterierna i närvaro av en viss förening som skapas av bakterierna med hjälp av tre olika enzymer.
Syftet är nu att hitta en molekyl som kan efterlikna denna slutliga förening, eftersom detta skulle kunna stärka verkan av antibiotikan för att göra den mer effektiv mot denna och andra relaterade sjukdomsframkallande bakterier som Klebsiella och Salmonella som också har ett PanDZ-komplex.
Dr Webb tillade:"Ett antibiotikum som dödar E. coli kanske inte är det enda alternativet, för om du kan stoppa bakterierna från att växa tillräckligt länge, då kan vårt eget immunförsvar komma igång för att avsluta jobbet. Nu förstår vi fullt ut hur pentylpantotenamid fungerar, det kan vara möjligt att antingen identifiera, eller skapa, en mer effektiv version som kan användas för att behandla patienter."