Läkare har länge behandlat hjärtinfarkter, förbättrade astmasymtom, och botade impotens genom att öka nivåerna av en enda molekyl i kroppen:kväveoxid.
Den lilla molekylen kan förändra hur proteiner fungerar. Men ny forskning dök upp Molekylär cell föreslår att tillskott av kväveoxid - NO - bara är det första steget. Forskare har upptäckt tidigare okända enzymer i kroppen som omvandlar NO till "stopgap"-molekyler - SNO - som sedan modulerar proteiner. De nyupptäckta enzymerna hjälper NO att ha olika roller i celler. De kan också vara främsta terapeutiska mål för att behandla en rad sjukdomar.
Upptäckten representerar ett paradigmskifte för biologer inom området, säger studieledare Jonathan Stamler, MD, professor i medicin vid Case Western Reserve University School of Medicine och president, Universitetssjukhus Harrington Discovery Institute.
"Kväveoxid har varit inblandad i praktiskt taget alla cellulära funktioner, och för mycket eller för lite är allmänt inblandat i sjukdom, inklusive Alzheimers, hjärtsvikt, cancer, astma och infektion, " förklarade han. "Den rådande uppfattningen inom området är att för mycket eller för lite NO beror på aktiviteten hos enzymer som gör NO, kallas NO-syntaser. Dock, de nya rönen tyder på att NO-syntaser fungerar tillsammans med två nya klasser av enzymer som binder NO till målproteiner, och öka möjligheten att bokstavligen hundratals enzymer förmedlar NO-baserad signalering."
Enzymerna arbetar tillsammans för att kontrollera proteiner genom en process som kallas S-nitrosylering. Stamler och kollegor beskriver en kedjereaktion. Först, NO-syntaser gör NO. Sedan, en ny klass av enzymer - SNO-syntaser - omvandlar NO till SNO, som fäster till proteiner och modulerar deras funktion. En tredje klass överför SNO till ytterligare proteiner som kontrollerar många ytterligare cellulära funktioner, inklusive tillväxt, rörelse och ämnesomsättning, och skyddar även celler från skador. Utan SNO-syntaser, celler kan inte använda NO. Och det finns potentiellt hundratals olika SNO-genererande enzymer som gör tusentals olika SNO:er.
INGEN signalering i celler är i huvudsak designad för att skapa SNO:er - många av dem.
"Detta öppnar fältet för ny förståelse och möjligheter, eftersom hundratals enzymer sannolikt utför signalering inuti celler genom denna process. Vart och ett av dessa enzymer kan potentiellt riktas specifikt mot sjukdomar, " sa Stamler.
Med så många enzymer i den nya modellen, Det är nu vettigt varför läkemedel som ökar NO-nivåerna inte är utbytbara. "Antagandet är att de alla fungerar på samma sätt för att öka NO. Men våra resultat tyder på att NO i sig bara är det första steget. Det är allt i vad cellen gör med NO och vilken SNO den omvandlas till, ", sa Stamler. "Administrering av NO kan inte replikera funktionen hos SNO:er som utförs av dessa nya enzymer."
Den banbrytande studien förklarar slutligen hur NO kan ha så många olika funktioner i celler. Genom att konvertera NO till olika SNO:er, celler kan uppnå olika resultat.
Nästa steg för forskare kommer att vara att identifiera individuella SNO-syntaser i olika vävnader och deras specifika roller i sjukdom, säger Stamler. De nya enzymerna skulle kunna fungera som terapeutiska mål för läkemedelsutvecklare. Till exempel, överdriven S-nitrosylering är starkt förknippad med Alzheimers och Parkinsons sjukdomar, men NO behövs också för normal hjärnfunktion, inklusive minne.
"Antagandet har varit att man måste blockera INGEN produktion för att stoppa detta från att hända. Men behandlingarna fungerar inte, " sa han. Eftersom NO har så svepande effekter inuti celler, blockering av det har stora biverkningar. Under den nya modellen, forskare kan rikta in sig på sjukdomsspecifika SNO-syntaser som arbetar nedströms NO.
"Nu vet vi att vi kan blockera S-nitrosylering utan att förändra NO-produktionen, ", sa Stamler. "Detta ger en ny horisont av terapeutiska möjligheter, och ändrar perspektiv på området."
