Upptäckten av en ny enzymklass inom humanbiologi av forskare vid University of Dundee har öppnat ett nytt forskningsområde som kan gynna patienter som lider av en rad neurologiska störningar.

Dessa störningar inkluderar de förvärvade neuropatierna i samband med kemoterapi och diabetes, som båda ökar och påverkar patientens livskvalitet avsevärt. Forskarna säger att det också finns en potential för att bromsa utvecklingen av en rad neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons sjukdom.

I en artikel publicerad i tidningen Natur , Dr Satpal Virdee och kollegor beskriver den nya klassen E3 -enzym som kallas MYCBP2, som fungerar på ett annat sätt än andra, liknande, enzymer och erbjuder ny potential för läkemedelsmål.

Dr Virdee sa, "Dessa fynd är mycket slående och det finns en verklig påtaglig potential för att utveckla läkemedel för en rad neurologiska tillstånd."

MYCBP2 -enzymet är ett av över 700 E3 -enzymer i varje mänsklig cell som är involverade i en process som kallas ubiquitylation, en grundläggande regulator för mänsklig biologi. Dundee är ett av världens ledande centra för forskning om ubiquitylation.

E3 -enzymerna har identifierats som mycket lovande framtida läkemedelsmål för sjukdomar inklusive cancer, autoimmuna störningar och neurodegeneration.

Dr Virdee och kollegor i Medical Research Council Protein Phosphorylation and Ubiquitylation Unit (MRC-PPU) vid University's School of Life Sciences fann att MYCBP2 fungerar på ett unikt sätt, selektiv överföring av ubiquitin till den kemiskt distinkta aminosyran treonin. Denna 'märkning' av treoninaminosyror med ubiquitin låser upp ett nytt område inom cellulär biologi.

Dr Virdee sa, "Läroböcker kommer att berätta att ubiquitylation är en modifiering av lysinrester. Även om det har funnits en handfull rapporter som beskriver non-lysine ubiquitylation, ett humant E3-ligas med icke-lysinaktivitet har förblivit gäckande så detta är ett mycket viktigt fynd med grundläggande underlag.

"MYCBP2 fungerar också annorlunda än andra E3 -enzymer. Unikt, enzymet har två aktiva ställen och vidarebefordrar ubiquitinmolekylen mellan dem. Detta öppnar upp nya strategier för att modulera sin aktivitet för terapeutisk nytta, eftersom det har visat sig att bromsen på MYCBP2 kan gynna patienter som lider av en rad neurologiska störningar.

Virdee-labbet upptäckte att MYCBP2 är en mekaniskt ny klass av E3 genom att tillämpa kemisk biologiteknik som kallas aktivitetsbaserad proteinprofilering. Aktivitetsbaserad proteinprofilering kräver en kemisk sondmolekyl som är skräddarsydd för en viss enzymklass. Virdee-labbet utvecklade framgångsrikt aktivitetsbaserade sonder för E3-ligaser.

Dr Virdee sa, "Vi hoppas att detta fynd illustrerar vikten av att finansiera långsiktig tvärvetenskaplig forskning och jag är tacksam mot MRC-enheten för att tillåta mitt labb att göra just det. Sonderna är stora eftersom de inte har ett partiskt antagande om vad ett E3-ligas är De berättar också för oss när E3:er slås på eller av så vi hoppas att vi kan använda den här funktionen för att förstå andra E3:er som kan vara inblandade i sjukdomsrelaterade processer. "

Sonderna fäster irreversibelt till E3 -enzymer som har en specifik typ av aktivitet. Virdee -labbet lade till sina prober till humana cellextrakt och identifierade alla proteiner som modifierades med deras sond genom masspektrometri. Oväntat, MYCBP2 märktes.

Kuan-Chuan Pao, en doktorsexamen student i Virdee -labbet som var inblandad i sonduppfattning fram till denna slående biologiska upptäckt, sa, "Det är en slags dröm som går i uppfyllelse för en doktorand att se att ditt dagliga hårda arbete verkligen bidrar till en enorm upptäckt som utökar vår kunskap mot life science.

"Dessutom, som utbildad kemist, det har varit mitt mål att överbrygga kemi och biologi, exemplifierat av de kemiska sonderna vi använder för att svara på eller lösa biologiska frågor. Vi hoppas att vi kan använda denna kraftfulla plattform för att påskynda upptäckten av läkemedel inom en snar framtid och under tiden, upptäck mer spännande ny biologi. "

Denna studie genomfördes i samarbete med professor Daan van Aalten (University of Dundee) och Kay Hofmann (University of Cologne).

Professor Dario Alessi, Direktör för MRC-PPU, sa, "Jag vill gratulera Dr Virdee och hans team för denna nyfikenhetsdrivna upptäckt. Detta är verkligen ett av de mest häpnadsväckande genombrotten som gjorts i vår MRC-enhet sedan jag har varit dess chef och öppnar dörren till ett outforskat område av biologisk forskning som kan ha starka kopplingar till bättre förståelse av mänsklig sjukdom. "