När kroppen upptäcker ett hot, vare sig det är en viral invaderare eller en plack från Alzheimers sjukdom, skyddsproteiner på cellytan sätter igång.

Proteinerna, kallas gasdermins, satte igång en kaskad av reaktioner som inducerar celldöd och rekryterar immunceller till platsen för upplevd fara.

Detta inflammatoriska svar spelar en avgörande roll för hälsa och överlevnad, men, gått snett, det kan också orsaka skada – från kronisk inflammation som bidrar till hjärt-kärlsjukdomar och diabetes till det livshotande tillståndet som kallas sepsis, en skenande reaktion på infektion.

Det har varit utmanande att stävja dessa häftiga immunsvar, delvis för att forskare ännu inte förstår strukturerna och funktionerna hos alla inblandade nyckelproteiner – inklusive gasderminer.

"Hundratals kliniska prövningar för sepsis har misslyckats, " påpekade Hao Wu, Asa och Patricia Springer professor i strukturbiologi vid Harvard Medical School och Boston Children's Hospital. "Gasdermins ger en annan nyckelpunkt i sjukdomsprocessen där forskare kan försöka ingripa."

Nu, Wu och kollegor har tagit de första bilderna av en gasdermin ner till atomnivå, ger insikt i exakt hur dessa proteiner ser ut och hur de gör sitt jobb.

Rapportering 26 april in Natur , forskarna fann att den viktigaste delen av en gasdermin består av 26 till 28 identiska kommaformade bitar sammanlänkade i en ring.

Teamet avslöjade också hur bitarna förvandlas från en vilande konfiguration till ringformen när gasdermin kallas till handling.

Fynden lovar att hjälpa forskare att designa läkemedel som verkar på gasderminer, en värdefull möjlighet eftersom proteinerna är involverade i "nästan alla sjukdomar i din kropp relaterade till inflammation, " sa Wu, senior utredare av studien.

Dessutom, ur ett grundvetenskapligt perspektiv, "det är bara coolt att veta hur gasderminstrukturen förändras, sa Wu.

Det finns sex kända typer av gasderminer som finns i olika kombinationer över ryggradsdjursorganismer. Wu och kollegor studerade gasdermin D från mänskliga celler och gasdermin A från möss. De tror att deras fynd kommer att gälla andra gasderminfamiljemedlemmar hos människor, även om ytterligare studier kommer att behöva bekräfta detta.

Teamet använde elektronkryomikroskopi, eller cryo-EM, att ta högupplösta bilder på gasdermins.

Specifikt, de tittade på gasderminporen. Detta är den kritiska struktur som gasderminer sätter ihop för att "sticka ett hål i cellmembranet, "öppnar en passage för immunkemikalier som kallas cytokiner för att svärma ut ur cellen och slå larm, sa Jianbin Ruan, forskare i Wu-labbet och första författare till studien.

Poren destabiliserar också membranet, locka cellen till självförstörelse för att skydda mot ytterligare kontaminering.

Wu och teamet fann att gasderminporer visade vacker symmetri. De flesta hade 27 repeterande enheter, även om några innehöll 26 eller 28 av orsaker som fortfarande är okända.

Forskarna blev förvånade över hur stora porerna var. "De är stora, " sa Wu – även om "stor" är en relativ term på cellulär skala; ringen är cirka 30 nanometer bred och hålet den öppnar är cirka 20 nanometer brett. Det lämnar gott om plats för cytokiner, vanligtvis 4 nanometer bred, att passera.

Att ta bilder av poren i olika stadier lärde forskarna mer om hur den förvandlas till sitt aktiva tillstånd. De fann att de upprepade enheterna sträcker sig från en mer kompakt konfiguration till sina slutliga kommaformer när de binder till cellmembranet och förbereder sig för att öppna portalen.

Patogener som bakterier och virus är kända för att utlösa porbildning. Så är ämnen som kroppen gör, såsom kardiovaskulära eller Alzheimers sjukdomsplack eller urinsyrakristallerna som orsakar smärtsamma episoder av gikt.

Dessutom, cancerceller kan antingen driva gasderminer till handling eller stoppa deras dödande funktion, sa Shiyu Xia, en Ph.D. student i Wu-labbet och medförfattare till studien.

Även om cytokinerna som frigörs genom gasderminporer rekryterar välbehövliga immunceller för att bekämpa infektioner, de kan också framkalla en överreaktion eller "cytokinstorm" som orsakar massiv skada. Wu och kollegor hoppas att kunskapen de har skaffat sig kommer att ge nya vägar för att försöka förhindra dessa ibland dödliga komplikationer.