Många viktiga proteiner i människokroppen behöver järn-svavelkluster, små strukturer gjorda av järn- och svavelatomer, för att fungera korrekt. Forskare vid National Cancer Institute (NCI), National Institutes of Health (NIH) och University of Kentucky har upptäckt att störningar i konstruktionen av järn-svavelkluster kan leda till ansamling av fettdroppar i vissa celler. Dessa fynd, som kommer att publiceras i numret av den 25 maj Journal of Biological Chemistry , ge ledtrådar om de biokemiska orsakerna till tillstånd som alkoholfri fettleversjukdom och klarcellig njurkarcinom.
"Järn-svavelkluster är känsliga och mottagliga för skador i cellen, sa Daniel Crooks, postdoktorn som ledde den nya studien. "Av denna anledning, cellerna i vår kropp bygger ständigt nya järn-svavelkluster."
Crooks började studera enzymerna som bygger järn-svavelkluster under sina forskarstudier i Tracey Rouaults labb vid Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development vid NIH. Mutationer i ett av dessa enzymer kan orsaka ISCU-myopati, ett ärftligt tillstånd där patienter, trots att den verkar stark och frisk, kan inte träna mer än en kort stund utan att känna smärta och svaghet.
Därför, det stod klart för Crooks att livslång brist på järn-svavelkluster orsakade djupgående förändringar i hur celler bearbetade energi. Men han undrade exakt vad som hände i en cell de första ögonblicken efter att något gick fel med järn-svavelklusterproduktionen. Vilket av de många proteinerna som behöver järn-svavelkluster påverkades först, och vilken effekt hade detta på cellernas ämnesomsättning?
Crooks utvecklade experimentella metoder för att plötsligt stoppa järn-svavelkluster från att tillverkas i celler och för att övervaka vad som händer med hur dessa celler bearbetar glukos. Vanligtvis, över en rad metaboliska steg, celler skulle omvandla glukos till energi. Men utan järn-svavelkluster, ett enzym som kallas aconitas som utför ett av stegen i denna process fungerar inte. Som ett resultat, cellerna ackumulerade snabbt en mellanprodukt som kallas citrat, som så småningom omvandlades till fettdroppar.
Överackumulering av fetter i vävnader där de normalt inte finns är ett kännetecken för många sjukdomar, inklusive alkoholfri fettleversjukdom, en riskfaktor för cirros och levercancer. Dessa fynd tyder på att detta tillstånd kan orsakas av misslyckanden i produktionen av järn-svavelkluster, till exempel på grund av cellulära stressfaktorer eller toxinexponering.
"Vi hoppas att de människor som arbetar så hårt med alkoholfri fettleversjukdom kommer att finna vår artikel till hjälp för deras forskning, sa Rouault.
skurkar, arbetar i laboratoriet för kirurgen och forskaren W. Marston Linehan vid NCI, undersöker nu rollen av järn-svavelklusterbildning och akonitasfunktion i cancer, till exempel klarcellscancer. Olika cancerformer kännetecknas ofta av överdriven fettansamling i celler. Faktiskt, denna ackumulering av lipiddroppar är där klarcellskarcinom får sitt namn:när en skiva av en sådan tumör fixeras på ett objektglas och dess proteiner färgas, de stora områdena av lipidackumulering i cellerna ser genomskinliga ut.
"Vi vill verkligen titta på början av cancer... för att förstå om lipiderna bildades från glukos eller andra bränslen och om lipiderna är viktiga för patogenesen, eller om de bara är åskådare som bildas som svar på metabolisk omprogrammering som sannolikt kommer att inkludera störningar av järnsvavelproteinaktiviteter, sa Crooks.
