En av utmaningarna med modern farmakologi är specificitet. Trots terapeutiska effekter, läkemedel kan ofta ha biverkningar. Den biologiska grunden för detta har att göra med de proteiner och receptorer som läkemedlet riktar sig till och binder till. Många målreceptorer är anslutna till mer än en biokemisk väg eller vanligare, läkemedlet är inte tillräckligt specifikt för att uteslutande binda en viss receptor.

En lösning är att utveckla artificiella målreceptorer som endast aktiveras av ligander som inte finns någonstans i cellen. Tanken är att när den "installeras" i en cell, dessa artificiella receptor-ligandpar kommer bara att aktivera en biokemisk väg-ibland en helt ny-utan att störa cellens andra funktioner.

Fältet har främst fokuserat på cellreceptorer, och särskilt de som ligger på cellmembranet. Dessa receptorer har en enorm biomedicinsk och farmakologisk potential, eftersom de översätter extracellulära signaler till specifika intracellulära funktioner. Men eftersom de ofta binder till flera intracellulära proteiner med interaktioner som för närvarande inte är särskilt väl förstådda, det har visat sig svårt att designa syntetiska receptorer med nya signalfunktioner.

Nu, forskare i Patrick Barths labb vid EPFL, Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne och Baylor College of Medicine i USA har utvecklat en kraftfull beräkningsmetod för att noggrant modellera och konstruera syntetiska ortogonala receptor-ligandpar som binder samman och överför biokemiska signaler i cellen med hög selektivitet.

Metoden integrerar olika aspekter av syntetisk beräkningsbiologi (t.ex. membranproteinhomologimodellering, ligand och proteindockning) med tekniker som kan utforma proteinkoppling av membranreceptor-transmitter även om det inte finns någon information om strukturen hos de olika komponenterna eller deras interaktioner.

Forskarna testade sin metod på D2-dopaminreceptorn, som är starkt involverad i olika funktioner i det centrala nervsystemet, som att känna, beteende, och rörelse. Dessutom, D2 -receptorn är också kopplad till sjukdomar som Parkinsons och Alzheimers, vilket innebär att syntetiska dopaminreceptorer med finjusterade signalegenskaper skulle vara kraftfulla verktyg för att bättre studera biokemiska signalvägar och till och med utveckla genterapier mot neurodegenerativa sjukdomar i framtiden.

Den syntetiska receptorn och dess ligand binds samman med hög effektivitet, och visade sig kunna utlösa de avsedda funktionerna i cellen utan att störa dess andra, naturliga aktiviteter.

Till sist, den designade receptorn visade distinkta motiv i sin aminosyrasekvens, som utökar "alfabetet" för att känna igen receptorer och deras ligander.

"Denna designmetod kan användas för att programmera om cellulära funktioner i cellteknikapplikationer, säger Patrick Barth. Till exempel, man skulle kunna tänka sig att designa syntetiska biosensorer som omdirigerar immunhämmande signaler från tumörmikromiljöer till proliferativa och aktiverande cellulära funktioner. Att utnyttja konstruerade immunceller-som chimära antigenreceptor T-celler-med sådana biosensorer kommer sannolikt att förbättra deras antitumörfunktioner och leda till cancerkontroll. "