Människokroppen är byggd för överlevnad. Var och en av dess celler skyddas noga av en uppsättning immunproteiner beväpnade med nästan idiotsäkra radar som detekterar främmande eller skadat DNA.

En av cellernas mest kritiska vaktposter är ett "first responder" -protein som kallas cGAS, som känner av närvaron av främmande och canceröst DNA och initierar en signalkaskad som utlöser kroppens försvar.

Upptäckten av cGAS 2012 tändde en eldstorm av vetenskaplig undersökning, resulterar i mer än 500 forskningspublikationer, men strukturen och nyckelegenskaperna hos proteinets mänskliga form fortsatte att undvika forskare.

Nu, forskare vid Harvard Medical School och Dana-Farber Cancer Institute har, för första gången, identifierade de strukturella och funktionella skillnaderna i humant cGAS som skiljer det från cGAS hos andra däggdjur och ligger till grund för dess unika funktion hos människor.

En rapport om lagets arbete, publicerad 12 juli i Cell , beskriver proteinets strukturella egenskaper som förklarar varför och hur mänskligt cGAS känner av vissa typer av DNA, samtidigt som man ignorerar andra.

"Strukturen och verkningsmekanismen för humant cGAS har varit avgörande saknade delar inom immunologi och cancerbiologi, "sade seniorutredaren Philip Kranzusch, biträdande professor i mikrobiologi och immunobiologi vid Harvard Medical School och Dana-Farber Cancer Institute. "Våra resultat som beskriver den molekylära sammansättningen och funktionen av humant cGAS stänger denna kritiska klyfta i vår kunskap."

Viktigt, fynden kan informera om utformningen av småmolekylära läkemedel som är skräddarsydda för de unika strukturella egenskaperna hos det mänskliga proteinet-ett framsteg som lovar att öka de exakta cGAS-modulerande läkemedel som för närvarande är under utveckling som cancerterapier.

"Flera lovande experimentella immunterapier som för närvarande håller på att utvecklas härrör från musens cGAS -struktur, som innehåller viktiga strukturella skillnader med mänskligt cGAS, "Kranzusch sa." Vår upptäckt bör hjälpa till att förfina dessa experimentella terapier och väcka utformningen av nya. Det kommer att bana väg mot strukturstyrd design av läkemedel som modulerar aktiviteten hos detta grundläggande protein. "

Teamets resultat förklarar en unik egenskap hos det mänskliga proteinet - dess förmåga att vara mycket selektiv för att upptäcka vissa typer av DNA och dess benägenhet att aktiveras mycket mer sparsamt, jämfört med cGAS -proteinet hos andra djur.

Specifikt, forskningen visar att mänskligt cGAS har mutationer som gör det utsökt känsligt för långa DNA -längder men gör det "blindt" eller "okänsligt" för korta DNA -fragment.

"Human cGAS är ett mycket diskriminerande protein som har utvecklat förbättrad specificitet mot DNA, "sa förste författaren Aaron Whiteley, en postdoktor vid Institutionen för mikrobiologi och immunobiologi vid Harvard Medical School. "Våra experiment avslöjar vad som ligger bakom denna förmåga."

Hos alla däggdjur, cGAS fungerar genom att detektera DNA som är på fel ställe. Under normala förhållanden, DNA är tätt packat och skyddat i cellens kärna - den cellulära "säkra" - där genetisk information lagras. DNA har ingen verksamhet som roaming fritt runt cellen. När DNA -fragment hamnar utanför kärnan och i cellens cytosol, vätskan som omger cellens organeller, det är vanligtvis ett tecken på att något olycksbådande är på gång, såsom skador som kommer inifrån cellen eller främmande DNA från virus eller bakterier som har tagit sig in i cellen.

CGAS -proteinet fungerar genom att känna igen sådant felplacerat DNA. I vanliga fall, den ligger vilande i celler. Men så snart den känner av närvaron av DNA utanför kärnan, cGAS kommer till handling. Det gör en annan kemikalie - en andra budbärare - som heter cGAMP, därmed startar en molekylär kedjereaktion som varnar cellen för onormal närvaro av DNA. I slutet av denna signalreaktion, cellen antingen repareras eller, om den skadas utan reparation, det förstör sig själv.

Men cellens hälsa och integritet är beroende av cGAS förmåga att skilja ofarligt DNA från främmande DNA eller själv-DNA som frigörs under cellskador och stress.

"Det är en fin balansgång som håller immunsystemet i jämvikt. En överaktiv cGAS kan utlösa autoimmunitet, eller självangrepp, medan cGAS som inte upptäcker främmande DNA kan leda till tumörtillväxt och cancerutveckling, "sa den första författaren Wen Zhou, en postdoktor vid Harvard Medical School och Dana-Farber Cancer Institute.

Den aktuella studien avslöjar de evolutionära förändringarna i proteinets struktur som gör att mänskligt cGAS kan ignorera vissa DNA -möten medan de svarar på andra.

För deras arbete, laget vände sig till en osannolik medarbetare - Vibrio cholerae, bakterien som orsakar kolera, en av mänsklighetens äldsta plågor.

Dra nytta av ett koleraenzym som delar likheter med cGAS, forskarna kunde återskapa funktionen av både mänskligt och mus -cGAS i bakterien.

Tillsammans med kollegor från laboratoriet hos Harvard Medical School bakteriolog John Mekalanos, forskarna designade en chimär, eller hybrid, form av cGAS som inkluderade genetiskt material från både mänskliga och musformer av proteinet. Sedan jämförde de hybridcGAS:s förmåga att känna igen DNA mot både den intakta musen och intakta mänskliga versioner av proteinet.

I en rad experiment, forskarna observerade aktiveringsmönster mellan de olika typerna av cGAS, gradvis minska de viktigaste skillnaderna som stod för differentiell DNA -aktivering bland de tre.

Experimenten avslöjade att av de 116 aminosyror som skiljer sig åt i människa och mus cGAS, endast två svarade för den förändrade funktionen hos humant cGAS. Verkligen, humant cGAS kunde känna igen långt DNA med stor precision men det ignorerade korta DNA -fragment. Musversionen av proteinet, däremot, skilde inte mellan långa och korta DNA -fragment

"Dessa två små aminosyror gör en värld av skillnad, "Sade Whiteley." De låter det humana proteinet vara mycket selektivt och svarar bara på långt DNA, samtidigt som man ignorerar kort DNA, vilket i huvudsak gör det humana proteinet mer tolerant mot DNA -närvaro i cellens cytosol. "

Plotta den genetiska divergensen på en evolutionär tidsskala, forskarna bestämde att människors och musens cGAS -gener skiljde sig någon gång mellan 10 miljoner och 15 miljoner år sedan.

De två aminosyrorna som är ansvariga för att känna av långt DNA och tolererar kort DNA finns enbart hos människor och icke -mänskliga primater, som gorillor, schimpanser och bonobos.

Forskarna antar att förmågan att ignorera kort DNA men känna igen långt DNA måste ha gett vissa evolutionära fördelar.

"Det kan vara ett sätt att skydda sig mot ett överaktivt immunsystem och kronisk inflammation, "Kranzusch sa." Eller så kan risken för vissa sjukdomar hos människor minskas genom att man inte känner igen kort DNA. "

I en sista uppsättning experiment, laget bestämde atomstrukturen för det mänskliga cGAS i dess aktiva form när det binder till DNA.

Att göra så, de använde en visualiseringsteknik som kallas röntgenkristallografi, which reveals the molecular architecture of protein crystals based on a pattern of scattered X-ray beams.

Profiling the structure of cGAS "in action" revealed the precise molecular variations that allowed it to selectively bind to long DNA, while ignoring short DNA.

"Understanding what makes the structure and function of human cGAS different from those in other species was the missing piece, " Kranzusch said. "Now that we have it, we can really start designing drugs that work in humans, rather than mice."