En ny studie avslöjar att flera läkemedel för behandling av hematologisk cancer är mindre effektiva än förväntat för att hämma ett speciellt enzym. Forskare har också identifierat nya ledande föreningar som potentiellt skulle kunna förbättra befintliga behandlingar och bana väg för nya läkemedel mot diabetes och fetma.
Nästan alla medicinska behandlingar är baserade på läkemedel som hämmar aktiviteten av proteiner i kroppen, lämnar dem oförmögna att bidra till utvecklingen av sådana saker som tumörer, inflammatoriska sjukdomar eller metabola störningar som diabetes och fetma.
Ett antal läkemedel som riktar sig mot en grupp proteiner – de så kallade HDAC-enzymer – har rönt stor uppmärksamhet de senaste åren från forskare och läkemedelsutvecklare, eftersom de bidrar till utvecklingen av resistens mot cancerbehandlingar. Ny forskning har visat att de också spelar en avgörande roll i en hel rad andra sjukdomar som beror på dysreglering av mänskliga gener.
En forskargrupp inom organisk kemi vid fakulteten för hälso- och medicinvetenskap, Köpenhamns universitet, har undersökt alla 11 HDAC-enzymer som uttrycks i mänskliga celler för att utveckla specifika molekyler som kan binda till enzymerna och blockera deras aktivitet i kroppen.
I en studie just publicerad i Cellkemisk biologi , forskarna genomförde ett brett utbud av tester med kemiskt designade molekyler för att avslöja aktiviteterna hos HDAC-enzymer och ge insikter om deras funktion på molekylär nivå. Till deras stora förvåning, de gjorde ett antal nya, obeskrivna upptäckter relaterade till HDAC11-enzymet.
"Vi har hittat ett handtag som kommer att möjliggöra identifiering av nya inhibitorer och detta kan potentiellt spela en avgörande roll i utvecklingen av läkemedel för att behandla flera sjukdomar, säger Prof. Christian Adam Olsen, Center for Biopharmaceuticals vid Köpenhamns universitet.
Studien visar att HDAC11 kan klyva oväntade modifieringar på ytan av proteiner. Proteiner består av långa kedjor av 20 olika aminosyror i olika sekvenser som produceras av ribosomen. Ytorna på proteiner modifieras också sedan kemiskt i celler. Det visar sig nu att HDAC11 påverkar specifika varianter av dessa modifieringar. Genom att konstruera kemiska molekyler som kan binda till och reglera HDAC11, forskare kan hämma sjukdomsframkallande mekanismer och kroppens produktion av skadade celler.
Dålig effekt av godkända läkemedel
Som en del av studien, forskarna undersökte en rad befintliga läkemedel för behandling av hematologiska cancerformer, inklusive leukemi och lymfom, och andra välkända HDAC-hämmare. Förvånande, det visade sig att flera av de befintliga hämmarna inte kunde blockera den nyupptäckta enzymatiska aktiviteten av HDAC11.
"Detta var den andra stora överraskningen i studien och tyder på att effekten av HDAC-inriktade läkemedel mot HDAC11-enzymet borde omvärderas. Under lång tid, många HDAC-hämmare troddes påverka HDAC11 men vi måste nu ifrågasätta det. Å andra sidan, vi har identifierat potenta inhibitorer från vårt substansbibliotek som vi kan använda som utgångspunkt för att identifiera nya kandidater med potential att utveckla läkemedel, säger Christian Adam Olsen.
Omfattande läkemedelsmålbibliotek
Studien baserades på omfattande tester med de 11 humana HDAC-enzymerna. Samtidigt med internationella forskargrupper, forskarna utvecklade kemiskt modifierade substrat för in vitro-screening av enzymatisk aktivitet.
Detta har nu resulterat i ett omfattande bibliotek som ger en översikt över de enzymatiska aktiviteterna hos HDAC mot en mängd olika proteinmodifieringar in vitro. Forskarna använde sin upptäckt för att utveckla den första effektiva analysen för att bestämma effektiviteten av läkemedel mot HDAC11 in vitro, vilket kan bli viktigt för den framtida utvecklingen av läkemedel mot en rad sjukdomar som diabetes, cancer, inflammatorisk sjukdom, och autoimmun sjukdom.
