Med hjälp av en datorsimulering av en viktig receptor, EPFL-forskare har upptäckt ett nytt bindningsställe för naturliga ligander och droger. Den nya platsen kan finnas på andra receptorer och kan utnyttjas i nya behandlingar för flera sjukdomar.
De flesta biologiska processer i en cell går genom receptorer. Dessa är specialiserade proteiner som aktiveras när en ligand binder till dem. Ligander kan vara alla sorters molekyler (t.ex. hormoner, nukleinsyror, neurotransmittorer etc.), och genom att binda receptorer – och andra proteiner – kör de komplexa processer som cellunderhåll, immunsvar, genetik och andra.
Dessa normala cellprocesser involverar komplexa "dominoer" av biokemiska signaler som förs över cellen genom protein-ligand-interaktioner. Å andra sidan, de ligger också i kärnan i ett stort antal sjukdomar. En hel forskningsgren känd som "receptorfarmakologi" är dedikerad till att utnyttja dessa interaktioner med syntetiska ligander (läkemedel), försök att hitta ligandbindande platser som kan utnyttjas som ett läkemedelsmål.
Nu, forskare ledda av professor Horst Vogel vid EPFL har utvecklat en datorsimulering av den utbredda muskarina acetylkolinreceptorn. Specifikt, forskarna undersökte M3- och M4-subtyperna av receptorn, som är huvudsakligen involverade i lungornas (M3) och centrala nervsystemets funktion (M3 och M4).
Receptorerna tillhör den stora familjen av så kallade "G-proteinkopplade receptorer" (GPCR), som vanligtvis upptäcker signaler som kommer utifrån cellerna, som ljus, hormoner, eller neurotransmittorer. Vid aktivering, GPCRs ändrar sin struktur på ett sådant sätt att de kan binda och aktivera andra proteiner inuti cellen och i slutändan aktivera den lämpliga processen.
GPCR är målet för mer än en tredjedel av moderna terapeutiska föreningar, vilket innebär att hitta nya ligandbindningsställen kan hjälpa till att designa mer effektiva GPCR-riktade läkemedel.
Teamet använde så kallade "molekylära dynamiksimuleringar", som är en metod för att simulera studera atomers och molekylers fysiska rörelser i en dator. Metoden kan avslöja detaljer ner till nivån av enskilda atomer, erbjuder därmed ett högupplöst sätt att titta på hur olika ligander binder till receptorn – och, mer viktigt, var.
Studien avslöjade ett nytt bindningsställe på acetylkolinreceptorerna, som kan utnyttjas farmakologiskt för att förstå ligandbindnings- och aktiveringsprocesser. När en ligand binder till det nya stället, det gör att hela webbplatsen expanderar. Stället verkar kunna binda små ligander och orsaka andra effekter på receptorn än vad "huvudliganden" skulle göra.
Om man tittar på mer än 200 ligandbundna GPCR-strukturer, forskarna upptäckte att de flesta ligander binder de traditionella ("ortosteriska") platserna på receptorerna. Dock, en receptor som binder leukotrien (LTB4) och styr immunceller till infektionsställen verkade binda en "dubbel" ligand, som binder det nya stället som upptäckts i de två acetylkolinreceptorerna. Den nya platsen upptäcktes i många andra av de över 200 receptorer som forskarna undersökte.
Studien visar att det nya bindningsstället kan finnas i andra GPCR, öppnar en ny möjlighet för upptäckt av GPCR-läkemedel. "Studien visar kraften hos beräkningsmetoder för att i atomär detalj lösa centrala receptormedierade signalreaktioner, " säger Horst Vogel. "Det utmanande nästa steget är att använda beräkningsmetoder för att designa nya föreningar som skulle passa in i de nyfunna bindningsställena för att aktivera eller deaktivera receptorn i ett definierat läge och därmed designa nya läkemedel."
