G-proteinkopplade receptorer (GPCR) finns överallt i våra kroppar. De är inbäddade i våra cellmembran, där de fungerar som signalgivare, så att celler kan svara på sina yttre miljöer. GPCR spelar en avgörande roll i de flesta biologiska funktioner, inklusive hjärtfrekvens, blodtryck, syn, lukt, smak och allergiska reaktioner. GPCR -fel kan leda till ett antal sjukdomar, och många terapeutiska läkemedel fungerar eftersom de påverkar dessa proteiner. Men grunderna i GPCR -struktur och funktioner är inte väl förstådda.

Forskare vid University of California San Diego School of Medicine har upptäckt nya insikter om hur celler utnyttjar GPCR:er och deras system för avfallshantering för att kontrollera inflammation. Resultaten, publicerad 18 september i Cellrapporter , föreslå att vissa befintliga cancerläkemedel som hämmar dessa cellulära aktiviteter kan återanvändas för att behandla vaskulär inflammation, som uppstår när artärblockerande plack bildas vid åderförkalkning.

"Vi blev förvånade över att upptäcka att GPCR och inflammation påverkas av ubiquitination - en process som man tidigare bara trodde skulle markera proteiner för destruktion, "sa seniorförfattaren JoAnn Trejo, Ph.D., professor vid institutionen för farmakologi och docent vid fakultetsfrågor vid UC San Diego School of Medicine. "Istället, Vi har presenterat nya insikter om både GPCR -funktion och ubiquitination. "

När en molekyl, som ett näringsämne, binder till en GPCR på utsidan av cellen, GPCR ändrar form. På andra sidan membranet, inuti cellen, ett G-protein lägger till på den nyligen omplacerade GPCR. Beroende på typ av signal och cell, att G-protein startar sedan en kaskad av molekylära händelser.

Trejo och team fokuserade på endotelceller, den typ som leder blodkärlen. I det sammanhanget, de studerade hur GPCR -funktioner påverkas av ubiquitination - en process där enzymer märker proteiner med små molekyler som kallas ubiquitin. Vanligtvis, en ubiquitin -tagg berättar för cellens sopor att ett protein är klart för nedbrytning. Men i det här fallet, ubiquitination har en annan funktion.

Forskarna fann att GPCR startar ett E3 -ligas, själva enzymet som gör ubiquitineringen, som utlöser en kaskad av molekylära händelser som slutligen aktiverar ett annat protein, p38, som i sin tur främjar inflammation.

Enligt Trejo, en handfull läkemedel som hämmar E3 ubiquitin ligaser har godkänts av Food and Drug Administration (FDA) för behandling av vissa cancerformer, inklusive multipelt myelom och mantelcelllymfom, och flera andra har gått in i kliniska prövningar.

"Men med tanke på det stora antalet E3 -ligaser i människokroppen - det finns mellan 600 och 700 - och deras olika funktioner, antalet godkända E3-läkemedel eller i kliniska prövningar är anmärkningsvärt litet, "Trejo sa." Och det här är första gången E3 -ligaser har visat sig också spela en roll vid vaskulär inflammation, vilket vidgar de potentiella tillämpningarna för läkemedel som hämmar dessa enzymer. Fältet är verkligen i sin linda. "