Ett team som leds av forskare vid Van Andel Research Institute (VARI) har för första gången avslöjat strukturen på atomnivå för TRPM2, ett protein som kan vara ett lovande läkemedelsmål för tillstånd som Alzheimers sjukdom och bipolär sjukdom.

TRPM2 finns i hela kroppen och är integrerat i reglering av kroppstemperatur, förmedla immunsvar och styr apoptos, cellens programmerade död. Det aktiveras av olika stimuli inklusive oxidativ stress, som beror på kemiska obalanser och är kopplad till många neurologiska tillstånd.

"TRPM2 är helt avgörande för hälsosam funktion men, tills idag, vi saknade viktiga insikter om dess struktur och verkningsmekanism, "sa Juan Du, Ph.D., en biträdande professor vid VARI och medförfattare till en studie som beskriver TRPM2s struktur, publicerad idag i Natur "Det är vår förhoppning att dessa fynd kommer att fungera som en schematisk form för att designa bättre och desperat behövda mediciner för en mängd neurologiska tillstånd."

Bilderna på atomnivå av TRPM2 visar en klockliknande struktur, med en transmembrandomänregion på klockans axel och en utvidgad NUDT9-H-domän på klockans läpp. De avslöjar också en ny läkemedelsbindningsplats för ADPR, en budbärarmolekyl associerad med oxidativ stress och metabolism, vilket stört den rådande uppfattningen att TRPM2 binder ADPR vid NUDT9-H-domänen. Dessa avslöjanden ger värdefulla detaljer som kan informera utformningen av terapeutiska läkemedel för att behandla temperaturrelaterade sjukdomar och förhindra neuronal död vid neurodegenerativa sjukdomar.

"Även om vi länge vetat att TRPM2 är en viktig komponent i många biologiska processer och ett möjligt läkemedelsmål, vi visste inte exakt hur det såg ut eller hur det fungerade, "sa Wei Lü, Ph.D., biträdande professor vid VARI och medförfattare. "Dagens resultat förändrar det, och gå långt mot en mer omfattande förståelse av dessa otroligt viktiga molekyler. "

TRPM2 tillhör TRP -superfamiljen, en grupp proteiner som förmedlar svar på sensoriska stimuli, som smärta, tryck, syn, temperatur och smak. Allmänt känt som jonkanaler, proteiner som TRP ligger inuti cellens membran, fungerar som portvakter för kemiska signaler som passerar in och ut ur cellen. De åtta proteiner som utgör TRPM -underfamiljen är en del av denna bredare grupp.

Hittills, TRPM2 är det fjärde TRPM -proteinet som har sin struktur upplöst på atomnivå och det andra TRPM -proteinet som bestäms vid atomupplösning vid VARI. I december, Lü och Du avslöjade strukturen för TRPM4, som spelar en roll för att reglera blodtillförseln till hjärnan. Det var den första strukturen för ett TRPM -protein som bestämdes vid atomupplösning.

Resultaten möjliggjordes av VARI:s toppmoderna David Van Andel Advanced Cryo-Electron Microscopy Suite, som gör det möjligt för forskare att se några av livets minsta komponenter i utsökt detalj. VARI:s största mikroskop, Titan Krios, är så kraftfull att den kan visualisera molekyler 1/10, 000:e bredden på ett människohår.