Cancer är fortfarande den näst vanligaste dödsorsaken i USA. Det här året, uppskattningsvis 1,7 miljoner nya fall kommer att diagnostiseras, med nästan 610, 000 människor förväntas dö av sjukdomen, enligt National Cancer Institute.

Lyckligtvis, flera nya cancerbehandlingar visar mycket lovande. Bland dem är Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cellsterapi, som American Society of Clinical Oncology nyligen utsåg till "2018 Advance of the Year." Tre forskare från USC Viterbi School of Engineering - biträdande professor Stacey Finley, Professor Pin Wang och biträdande professor Nick Graham – har precis publicerat en artikel i Biofysisk tidskrift som belyser hur denna nya behandling fungerar, information som en dag kan resultera i bättre cancerterapier med färre biverkningar.

"Vi försöker gräva i de molekylära mekanismerna, sa Graham, en biträdande professor i kemiteknik och materialvetenskap. "Genom att förstå hur CAR T-cellerna fungerar, vi skulle kunna försöka designa bättre."

När immunförsvaret fungerar normalt, immunceller rör sig runt i kroppen och letar efter patogener som inte hör hemma och dödar dem. Dock, cancerceller kan maskera sig själva, gör det svårare för de goda cellerna, som T-celler, att döda dem.

Med CAR T-cellsterapi, en persons T-celler tas bort, genetiskt modifierad med proteiner, och sedan injiceras tillbaka i patienten. De resulterande CAR T-cellerna är mycket bättre på att bekämpa cancerceller. Det beror på att dessa modifierade CAR T-celler har en konstruerad proteinreceptor, bilen, som kan binda till cancerceller. När detta inträffar, en signal från CAR talar om för T-cellen att börja förstöra cancern genom att utsöndra kemikalierna perforin och granzyme.

CAR T-cellsterapier

Tidigare i år, U.S. Food and Drug Administration godkände den första CAR T-cellterapin för behandling av vissa personer med avancerad leukemi och en form av lymfom, båda blodcancer. Tidiga resultat har visat mycket lovande. Dock, i tidiga tester, CAR-T-cellterapierna har hittills visat sig vara mycket mindre effektiva mot bröst, lunga, prostatacancer och andra fasta tumörer. Dessutom, vissa personer som genomgår CAR T-cellsterapi har upplevt betydande biverkningar; några få har till och med dött.

Trion av USC-forskare hoppas att deras arbete kommer att avsevärt förbättra CAR T-cellsterapier genom att avslöja den komplicerade process genom vilken CARs aktiverar cancerbekämpande celler. Specifikt, de undersöker en process som kallas fosforylering, vilket är en kemisk reaktion som uppstår när CAR-receptorn stöter mot en cancercell och skickar en signal till T-cellen att attackera de dåliga cellerna.

"Jag tycker att det som är mest spännande är att vi verkligen tillför fältet en förståelse för vilka platser i CAR som blir fosforylerade, hur snabbt det händer och mängden fosforylering av varje plats, sa Finley, Gordon S. Marshalls ordförande för tidig karriär och biträdande professor i biomedicinsk teknik, kemiteknik och materialvetenskap och biologiska vetenskaper.

Genom sin forskning, Finley, Wang och Graham har lärt sig när och hur mycket fosforylering sker på CAR:s sex platser, som, i en ofullständig analogi, skulle kunna föreställas som "dockningsnav, " med Grahams ord.

Dessutom, de har funnit att ingen "portvakt" existerar, vilket innebär att ingen enskild CAR-plats måste fosforyleras före de andra. Tills nu, forskare hade bara en allmän uppfattning om fosforyleringsprocessen, vilket gör det svårt att biokonstruera CAR T-celler som framgångsrikt kan bekämpa komplexa och komplicerade bröst, lungcancer och andra fasta tumörcancer.

Bättre cancerbekämpande bilar

Går framåt, Finley, Wang och Graham hoppas kunna dra nytta av sina resultat till att konstruera mer effektiva cancerbekämpande bilar med färre biverkningar. Detta kan innebära att fosforylering sker snabbare och mer intensivt på vissa CAR-platser, beroende på komplexiteten hos de riktade cancercellerna. Växelvis, USC-forskarna kan konstruera CARs för att fosforylera mindre, därigenom förhindrar de cancerbekämpande T-cellerna och andra celler från att bli för aggressiva och döda friska celler – ett problem som har dykt upp med tidiga CAR T-cellcancerbehandlingar.

Redan, Finley har byggt kvantitativa modeller som lovar mycket.

"När vi har dessa verktyg och kvantitativa modeller, vi borde kunna tillämpa dem på en mängd olika konstruktioner av bilar, sa Finley, vars forskargrupp har expertis inom matematiska modeller. "Du kanske kan använda en modell, innan du gör ett experiment, för att se om den här nya designen skulle fungera. Istället för att behöva göra så många tråkiga experiment i labbet, du kan bygga en prediktiv matematisk modell för att screena den bästa designen."

Lade till Wang, Zohrab A. Kaprielian Fellow i teknik och professor i kemiteknik och materialvetenskap, och biomedicinsk teknik:"Om du vill göra T-cellerna mer potenta, frågan är hur man bäst designar bilen. Det är vår forskningens mål, Jag tror."