Dr Xiang David Li och hans forskargrupp vid HKU Institutionen för kemi. Kredit:@The University of Hong Kong
En forskargrupp ledd av Dr. Xiang David Li från Institutionen för kemi vid University of Hong Kong (HKU), i samarbete med forskare från Tsinghua University i Kina, Rockefeller University, och University of Texas MD Anderson Cancer Center i USA, har utvecklat de första kemiska inhibitorerna mot ett nytt terapeutiskt mål för behandling av akut myeloid leukemi (AML), en snabbväxande cancer i benmärg och blodkroppar. Fynden publicerades nyligen i Naturens kemiska biologi .
Cancer tros traditionellt vara associerad med genetiska mutationer orsakade av faktorer som rökning och exponering för strålning och giftiga kemikalier. Dessa negativa förändringar i DNA ger felaktiga instruktioner för gener att producera deras proteiner, och därigenom störa normala cellfunktioner och orsaka okontrollerbar tillväxt och förökning till cancer. Forskning under de senaste decennierna har bl. dock, avslöjade att DNA inte är den enda spelaren i denna process. Proteiner som kallas histoner, runt vilket DNA är förpackat, kan fungera som huvudbrytare för genuttryck, bestämma vilka uppsättningar gener i en cell som ska vara "på" eller "av". Cancer kan ofta bero på felaktig histonbyte.
I celler, histoner bär en mängd olika kemiska märken som innehåller viktig information för att säkerställa att varje gen uttrycks exakt och vid rätt tidpunkt, i rätt omfattning. Bland nyckelaktörerna i denna mekanism för genreglering är histonläsare, " en klass av proteiner som känner igen specifika märken på histoner och översätter dem genom att vända uttrycket av gener upp eller ner i enlighet därmed. Man tror nu att nya terapier kan utvecklas genom att rikta in sig på dessa läsare för att återställa genreglerande program som går fel vid cancer. Faktiskt, ett par föreningar riktade mot histonläsare har visat lovande resultat i kliniska prövningar.
I centrum för Dr. Lis nuvarande forskning är en ny klass av histonläsare, som delar en karakteristisk strukturell domän som kallas YEATS. ENL, ett YEATS-domäninnehållande protein, "läser" specifikt ett histonmärke som kallas acetylering, resulterar i felaktig aktivering av cancerfrämjande gener i humana akuta myeloid leukemi (AML) celler. Blockering av igenkännandet av ENL YEATS-domänen mot histonmärket har därför föreslagits som en ny strategi för behandling av leukemi. Nyckeln till framgången för denna strategi är att utveckla kemiska inhibitorer riktade mot ENL.
"Det är en stor utmaning, ", sa Dr. Li. "Eftersom ingen kemisk förening visade sig vara inriktad på YEATS-domänen, vi måste komma med en helt ny design." Inspirerad av en kristallstruktur som visar hur en YEATS-domän känner igen histonmärket, Dr. Lis team designade en serie molekyler för att inrikta sig på ett unikt interaktionssätt som upptäckts på igenkänningsplatsen. Efter flera omgångar av optimering, en ENL-hämmare med god specificitet och styrka utvecklades. Behandling av humana AML-celler med denna hämmare undertryckte framgångsrikt uttrycket av ett antal cancerfrämjande gener. Dessutom, hämmaren visade en förbättrad effekt när den applicerades tillsammans med de experimentella läkemedlen mot leukemi, föreslår en potentiell kombinationsterapistrategi genom att samtidigt hämma ENL och andra välkarakteriserade anti-leukemimål. Denna studie har därför öppnat en ny väg för behandling av denna livshotande sjukdom.
"Det är verkligen spännande att ha de första i klassen ENL-hämmare, men vi har fortfarande en lång väg kvar att gå innan vi kan tillverka ett läkemedel för att bota patienter med akut leukemi", säger Dr Li. "Vi kommer att kontinuerligt utforska den terapeutiska potentialen genom att hämma ENL vid akut leukemi, såväl som andra typer av cancer orsakade av felläsning av ENL mot histonmärkena."