Ett team av forskare har löst en 20-årig gåta om hur ett avgörande steg i biosyntesen av "sista utväg" antibiotika sker.

I två nyligen publicerade tidningar publicerade i prestigefyllda tidskrifter, forskarna, ledd av Monash Biomedicine Discovery Institutes docent Max Cryle, har öppnat vägen för att eventuellt omforma antibiotika genom att ändra den involverade peptidaggregatet. Detta arbete är kopplat av en gemensam enzymatisk maskin som har stor potential att producera mycket komplexa bioaktiva molekyler.

I en studie publicerad idag i tidskriften Förfaranden från National Academy of Sciences ( PNAS ), teamet av Monash BDI -forskare karakteriserade strukturellt den peptidbindande bildande domänen i enzymet 'Ebony' för första gången. Ebenholt - som är relaterat till de maskiner som producerar peptidantibiotika i bakterier - spelar en central roll i regleringen av signalsubstanserna dopamin och histamin i Drosophila . Radering av Ebenholt påverkar yttre pigmentering men har också visat sig förändra viktiga funktioner som syn och dygnsreglering.

Studien förväntas generera ett stort intresse för det vetenskapliga samfundet från forskare som studerar proteinstruktur och funktion, bioingenjörer och forskare som är intresserade av mekanismer för neurotransmittorreglering.

"Ebenholts är ett sällsynt exempel på ett icke-ribosomalt peptidsyntetas (NRPS) från en högre eukaryot, "Docent Cryle sa, som också är medlem i EMBL Australia och ARC Center of Excellence in Advanced Molecular Imaging.

"Vi visade att den innehåller nya typer av kondensationsdomän för en NRPS och förklarade strukturen, enzymets funktion och relation för första gången, " han sa.

"Ebenholts hjälper till att mildra aktiviteten hos potentiella signalsubstanser genom att inaktivera dem mycket snabbt när det behövs, och kan också bete sig annorlunda med olika signalsubstanser på ett vävnadsberoende sätt. "

Även om denna domän verkar begränsad till Drosophila , exempel på enzymer relaterade till Ebenholts har identifierats hos växter och ryggradsdjur, han sa.

"Utöver intresset för neural signalering, detta system kan användas som ett intressant exempel på att ta ett eukaryot enzym och utnyttja det i ett bakteriesystem för att tillverka nya bioaktiva föreningar. "

Den hastighet med vilken denna process fungerar är cirka 60, 000 gånger snabbare än den som används i bakterierna i den kompletterande studien på peptidbaserade kondensationsdomäner, där specificitet är viktigare än hastighet.

Teamet publicerade sina fynd om glykopeptid antibiotika biosyntes av vankomycin och teikoplanintyp antibiotika i tidningen Kemisk vetenskap sent förra året.

Den försökte förena två motstridiga hypoteser om processen som tidigare hade genererats baserat på olika tillvägagångssätt - in vitro och in vivo.

"Dessa peptidantibiotika används kliniskt, så det är viktigt att förstå hur de tillverkas, "Docent Cryle sa.

"Detta är en förutsättning för att omarbeta det biosyntetiska maskineriet för att göra nya, " han sa.

Docent Cryles team samarbetade med de tyska forskare som koncentrerade sig på in vivo -metoder, och fann att de olika tillvägagångssätten som användes tittade på det biosyntetiska maskineriet som arbetar i olika takt, och därmed påverkar resultaten av varje experiment.

"Dessa resultat visar hur kritisk tidpunkten för peptidmontering är för den effektiva produktionen av dessa antibiotika, och fastställer riktlinjer för omarbetning av nya, effektiva antibiotika, " han sa.

"Det är mycket viktigt med tanke på ökningen av antibiotikaresistens, som nu erkänns som ett allvarligt problem. "

Dessa två studier har förbättrat vår förståelse för hur det enzymatiska maskineriet som producerar många viktiga bioaktiva peptider säkerställer den utsökta selektivitet som naturligt finns i sådana löpande band.

Mer viktigt, det visar sätt på vilka sådana maskiner effektivt kan omformas för att producera nya, mer effektiva föreningar. Många viktiga kliniska antibiotika produceras genom dessa maskiner. Med hotet om antimikrobiellt motstånd som växer sig allt större, det har aldrig funnits ett större behov av att kunna ändra dessa biosyntetiska processer för att generera nya, mycket aktiva föreningar för att kontrollera infektion. Dessa två studier ger viktiga steg på vägen mot detta mål.