Många biomolekyler finns i två versioner som är varandras spegelbilder, som en vänster och en höger hand. Celler använder vanligtvis den vänstra versionen av aminosyror för att producera proteiner, och upptagningsmekanismer ansågs dela denna preferens. Forskare från University of Groningen har nu visat att ett prokaryotiskt transportprotein kan transportera båda versionerna av aminosyran aspartat med samma effektivitet. En detaljerad analys av transportörens struktur visar varför så är fallet. Resultaten publicerades i tidskriften eLife den 24 april.

Livets "handedness" har varit känt i mer än ett sekel. Många organiska molekyler produceras i två versioner som har samma kemiska formel och koppling mellan atomerna men är strukturellt varandras spegelbilder. Under evolutionen, den vänsterhänta versionen (L) har valts ut för vissa molekyler, medan för andra används spegelbilden (D). Detta är ett problem vid tillverkning av droger, där ibland bara en version är effektiv och den andra versionen kan orsaka allvarliga biverkningar.

Mot förväntningarna

"Levande organismer använder L-aminosyror i produktionen av proteiner, men de kommer ibland att använda D-aminosyror, till exempel i bakteriecellsväggar, " förklarar University of Groningen professor i biokemi Dirk Slotboom. Däggdjurens centrala nervsystem har ett transportprotein för signalsubstansen L-glutamat som också kan transportera aminosyran aspartat. "Och detta visar sig känna igen både L-aspartat och D- aspartat."

Detta går emot förväntningarna. Eftersom L-aminosyror är de funktionellt aktiva föreningarna, det skulle vara vettigt för transportproteiner att bara välja en "hand". Slotboom:"Detta följer av skillnaden i struktur. Igenkänning av en transportör kräver att molekylens struktur passar in i bindningsstället." Och precis som det inte är möjligt att passa in din vänstra hand i en högerhandshandske, bindningen av D-aminosyror till ett transportprotein som har utvecklats för att acceptera L-aminosyror är omöjligt.

Affinitet

Inga verkliga mekanistiska eller strukturella studier har utförts hittills för att förklara varför transportören från centrala nervsystemet verkar trotsa denna logik. Därför Slotboom, tillsammans med sin kollega Albert Guskov, Biträdande professor och chef för laboratoriet för biomolekylär röntgenkristallografi, beslutade att ta itu med denna fråga. Deras postdoc-forskare Valentina Arkhipova genomförde en strukturell analys av transportproteinet, medan Ph.D. student Gianluca Trinco utförde funktionsstudier. För sina experiment, de använde det homologa transportproteinet som finns i mikroorganismer, som har ett bindningsställe som är nästan identiskt med det för däggdjurstransportören.

Trinco fann att L-aspartat och D-aspartat transporterades på samma sätt, drivs av translokation av tre natriumjoner. "Dessutom, affiniteten för båda substraten är också liknande, " säger han. Arkhipova studerade strukturen av bindningsstället med antingen L- eller D-aspartat fäst. Hon observerade att D-aspartat rymdes med endast mindre omarrangemang av strukturen:"Nyckeln är att det finns tillräckligt med utrymme för den geometriska olika D-aspartat att binda. Bindningsstället är inte som en handske, men mer som en vante."

Neurotransmittor

I mikroorganismer, proteinet transporterar bara aspartat, som celler kan använda för att bygga proteiner och även använda som bränsle eller som kvävekälla. Hos däggdjur, det homologa proteinet transporterar glutamat i centrala nervsystemet, där aminosyran används som signalsubstans. Transportproteinet tar bort L-glutamat från den synaptiska klyftan, den del där en nervimpuls förs vidare till en annan neuron.

Det finns indikationer på att aspartat också kan fungera som en signalsubstans. "Om så var fallet, både L- och D-aspartat kan utföra denna funktion, ", säger Slotboom. "Affiniteten för båda typerna av aspartat är mycket hög. Detta kan peka på en specifik funktion och tyder på att D-aspartat också används för något." D-glutamat accepteras inte av transportören. På nytt, detta verkar vara en fråga om utrymme:glutamat har en extra metylengrupp jämfört med aspartat. "Och i D-glutamat, att metylen förmodligen orsakar en kollision med bindningsstället." Det passar inte, inte ens i en vante.