Staphylococcus aureus bakterier är en viktig orsak till allvarliga infektioner som ofta kvarstår trots antibiotikabehandling, men forskare vid UNC School of Medicine har nu upptäckt ett sätt att göra dessa bakterier mycket mer mottagliga för vissa vanliga antibiotika.

Forskarna, i en studie publicerad i Cellkemisk biologi , fann att tillsats av molekyler som kallas rhamnolipider kan göra aminoglykosidantibiotika, såsom tobramycin, hundratals gånger mer potent mot S. aureus - inklusive de stammar som annars är väldigt svåra att döda. Ramnolipiderna lossar effektivt upp de yttre membranen av S. aureus celler så att aminoglykosidmolekyler lättare kan komma in i dem.

"Det finns ett stort behov av nya sätt att döda bakterier som tolererar eller motstår standard antibiotika, och för detta ändamål fann vi att förändring av membranpermeabilitet för att inducera aminoglykosidupptag är en extremt effektiv strategi mot S. aureus , " sa studie senior författare Brian Conlon, Ph.D., en biträdande professor vid avdelningen för mikrobiologi och immunologi vid UNC School of Medicine.

U.S. Centers for Disease Control har uppskattat att det under 2017 fanns mer än 119, 000 fall av allvarliga Staph-infektioner i blodet i USA, varav mer än 20, 000 var dödliga.

Standardbehandlingar för många stammar av S. aureus döda inte bakterierna, antingen för att bakterierna genetiskt har förvärvat specifik antibiotikaresistens eller för att de växer i kroppen på ett sätt som gör dem i sig mindre sårbara. Till exempel, S. aureus kan anpassa sin ämnesomsättning för att överleva i lågsyrezoner i bölder eller i slemfyllda lungor hos personer med cystisk fibros. I dessa miljöer, den bakteriella ytterväggen eller membranet blir relativt ogenomträngligt för aminoglykosider, såsom tobramycin.

Conlon och kollegor, inklusive första författaren Lauren Radlinski, en Ph.D. kandidat i Conlon-laboratoriet, fann i en studie från 2017 att rhamnolipider kraftigt förbättrar tobramycins styrka mot standardteststammar av S. aureus . Rhamnolipider är små molekyler som produceras av en annan bakterieart, Pseudomonas aeruginosa, och tros vara ett av P. aeruginosas naturliga vapen mot andra bakterier i naturen. Vid höga doser gör de hål i rivaliserande bakteriers cellmembran. UNC-forskarna fann att rhamnolipider kraftigt ökar upptaget av tobramycinmolekyler, även vid låga doser där de inte har någon oberoende antibakteriell effekt.

I den nya studien, Conlon, Radlinski och kollegor testade kombinationer av rhamnolipid-tobramycin mot S. aureus populationer som är särskilt svåra att döda i vanlig klinisk praxis. Forskarna fann att rhamnolipider ökar tobramycins styrka mot:

• S. aureus odling i nischer med låg syrehalt;
• MRSA (meticillinresistent S. aureus ), som är en familj av farliga S. aureus varianter med genetiskt förvärvad behandlingsresistens;
• tobramycin-resistent S. aureus stammar isolerade från patienter med cystisk fibros;
• och "persister" former av S. aureus som normalt har minskad känslighet för antibiotika eftersom de växer så långsamt.

Radlinski sa, "Tobramycindoser som normalt skulle ha liten eller ingen effekt på dessa S. aureus populationer dödade dem snabbt när de kombinerades med rhamnolipider."

Conlon, Radlinski, och kollegor fastställde att rhamnolipider även vid låga doser förändrar S. aureus membranet på ett sätt som gör det mycket mer permeabelt för aminoglykosider. Varje antibiotika i denna familj som de testade – inklusive tobramycin, gentamicin, amikacin, neomycin, och kanamycin – hade sin styrka förstärkt. Experimenten visade, dessutom, att denna potenshöjande strategi är effektiv inte bara mot S. aureus men flera andra bakteriearter, inklusive Clostridioides difficile (C-diff), vilket är en viktig orsak till allvarliga, ofta dödlig diarrésjukdom bland äldre och patienter på sjukhus.

Rhamnolipider finns i många varianter, och forskarna hoppas nu kunna avgöra om det finns en optimal variant som fungerar kraftfullt mot andra bakterier samtidigt som den har liten eller ingen toxisk effekt på mänskliga celler. Teamet planerar också att studera andra mikrob- kontra mikrobvapen för att hitta nya sätt att förbättra styrkan hos befintliga antibiotika.

"Det finns ett stort antal bakterieinteraktioner mellan arter som kan påverka hur väl våra antibiotika fungerar, "Sade Radlinski. "Vi strävar efter att hitta dem med det yttersta målet att förbättra effektiviteten av nuvarande terapier och bromsa ökningen av antibiotikaresistens."