Reaktionsstadier när en psoralenmolekyl binder till DNA. Resultatet är att psoralenen är permanent bunden till DNA:t via en cyklobutanring. Cellen är förändrad och därmed skadad, och utlöser processen med programmerad celldöd. Kredit:ACS/Janina Diekmann
Termen "PUVA" står för "psoralen" och "UV-A-strålning." Psoralener är naturliga växtbaserade föreningar som kan utvinnas ur klosterväxter som t.ex. jättebjörnar. Växtextrakt som innehöll psoralener användes redan i det antika Egypten för behandling av hudsjukdomar. Modern medicinsk användning började på 1950-talet. Sedan dess, de användes för ljusberoende behandling av hudsjukdomar som psoriasis och vitiligo. Från 1970-talet och framåt PUVA-terapi användes för att behandla en typ av hudcancer som kallas kutant T-cellslymfom.
Psoralener infogar mellan de avgörande byggstenarna (baserna) av DNA, den ärftliga molekylen. När de utsätts för UV-strålning, de binder till tymin – en specifik DNA-bas – och orsakar därmed irreversibel skada på den ärftliga molekylen. Detta utlöser i sin tur programmerad celldöd, slutligen förstöra den sjuka cellen.
Forskare som arbetar med Prof. Dr. Peter Gilch från HHU:s Institute of Physical Chemistry har nu samarbetat med Prof. Dr. Wolfgang Zinths arbetsgrupp från LMU München för att analysera den exakta mekanismen för denna bindningsreaktion. De använde tidsupplöst laserspektroskopi för detta ändamål.
De fann att - efter att psoralenmolekylen har absorberat UV-ljus - sker reaktionen i två steg. Först, en enkelbindning mellan psoralenmolekylen och tymin bildas. En andra bindningsbildning ger sedan en fyrledad ring (cyklobutan) som permanent förbinder de två delarna (se figur). Forskarna i Düsseldorf och München kunde också visa att det första steget äger rum inom en mikrosekund, medan den andra behöver cirka 50 mikrosekunder. De jämförde denna process med skadan av det "nakna" DNA:t av UV-ljus. Den processen resulterar också ofta i cyklobutanringar, men processen går betydligt snabbare än när psoralener är närvarande.
Prof. Gilch förklarar bakgrunden till forskningen:"Om vi kan förstå hur reaktionerna sker i detalj, vi kan förändra psoralenerna kemiskt på ett målinriktat sätt för att göra PUVA-terapin ännu mer effektiv." Tillsammans med sin kollega inom organisk kemi, Prof. Dr. Thomas Müller, han vill utveckla dessa högpresterande psoralenmolekyler vid HHU inom ramen för ett DFG-projekt.
