En ny kemimetod från forskare vid Scripps Research i La Jolla, Kalifornien, förenklar avsevärt skapandet av en viktig klass av föreningar som kallas hindrade etrar, som är integrerade i många läkemedel och kommersiella produkter. Hinderade etrar är ofta eftertraktade för sina speciella egenskaper, men hittills har krävts mödosamma metoder för att syntetisera.

Den nya metoden, rapporterade i Natur , kan också hjälpa till att föra "elektrokemi" till mainstream av modern medicinsk kemi.

Elektrokemi innebär att en ström passerar genom en förening i flytande lösning för att generera en nyckelreaktiv komponent. Traditionella elektrokemitekniker är ofta mycket begränsade, men forskarna från Scripps Research visade sin tekniks breda mångsidighet genom att visa att den kan prestera snabbare, högre avkastningssynteser av dussintals hindrade etrar som används i produkter idag.

"Det här är föreningar som historiskt sett har krävt mer än ett dussin steg och mer än en veckas arbete för att syntetisera med standardmetoder, "säger Phil Baran, Ph.D., Darlene Shiley -stolen i kemi vid Scripps Research och senior författare till studien. "Med vår metod, föreningarna kan tillverkas i bara några steg - ofta på mindre än ett dygn - och av den anledningen, läkemedelsföretag som känner till den här nya metoden har redan börjat använda den. "

Hinderade etrar är särskilt uppskattade som strukturer i läkemedel eftersom de kan göras för att kraftfullt motstå enzymer i människokroppen som annars skulle försämra läkemedelsmolekylerna snabbt. Ändå är standardmetoden för att skapa etrar, en 168 år gammal process som kallas "Williamson etersyntes, "blir otympligt när den önskade etern innehåller skrymmande sidogrupper av atomer. Dessa atomer kan hindra eterns reaktivitet (alltså termen "hindrad").

Baran och hans team har under de senaste åren börjat utforska nya elektrokemiska metoder med hopp om att förbättra detta gamla, ändå lite försummad, kemi för att skapa värdefulla molekyler som annars var svåra eller omöjliga att göra. För att ta itu med problemet med att syntetisera hindrade etrar, de undersökte en lite använd elektrokemisk metod som kallas Hofer-Moest-reaktionen, publicerades första gången 1902.

Denna metod kan generera en viktig reaktiv mellanliggande molekyl som kallas en karbokation ("karbo-katjon") som behövs för etersyntes från en billig karboxylsyra. Dock, denna metod kräver en hög elektrisk ström och en dyr installation, inklusive platinaelektroder. Dessa och andra faktorer har kraftigt begränsat denna reaktions användbarhet. Under hundratals experiment har Baran och hans team utvecklade sin egen enklare och mer mångsidiga teknik, som använder en låg elektrisk ström som är kompatibel med den enklaste elektrokemiska utrustningen, en billig kolelektrod, och förbättrade lösningsmedel och elektrolyter.

I deras papper, Baran och hans kollegor beskriver mer än 80 exempel på hindrade etrar som de kunde skapa med den nya metoden. Dessa inkluderar:

• En viktig byggsten för ett potentiellt cancerläkemedel, som laget syntetiserade på bara 15 timmar med en avkastning på 51 procent, jämfört med sex dagar och 3,4 procent avkastning för standardmetoden;
• En viktig byggsten för ett potentiellt diabetesläkemedel, som laget syntetiserade på tre timmar i ett enda steg, jämfört med 2,5 dagar och fem steg för den tidigare metoden;
• En viktig byggsten för ett potentiellt hiv-läkemedel, som laget syntetiserade billigt med ett steg på tre timmar, jämfört med sex steg och två dagar, med krav på dyra reaktionsmaterial, för den tidigare metoden;
• En viktig byggsten för flytande kristaller som används i LCD-skärmar, som laget gjorde i ett steg på tre timmar, jämfört med fyra steg på två dagar för den tidigare metoden. LCD -teknik används ofta i produkter som bärbara datorer, platt-TV, digitalkameror och klockor.

I ett urval av dessa och åtta andra verkliga exempel, laget fann att den nya metoden möjliggjorde ett genomsnittligt avkastning på 43 procent, genomsnittligt stegantal på 1,5 och genomsnittlig tid på 9,8 timmar, jämfört med genomsnittet på 19 procent, 6,3 steg och cirka 100 timmar med tidigare metoder.

"Det här är föreningar som vi vet att människor bryr sig om och gör, så vi förväntar oss att denna metod kommer att ha en verklig effekt, Säger Baran.

Han noterar att den nya metoden kan användas i små eller blygsamma skalor - till exempel för läkemedelsupptäckts undersökande kemi-men också för storskalig kemisk produktion. Dessutom, metoden gör det enkelt för medicinska kemister att generera uppsättningar eller "bibliotek" av närbesläktade föreningar; de kan använda samma grundläggande installation och startförening, och helt enkelt variera några av reaktionsingredienserna. Studien var ett samarbete med laboratoriet i Donna Blackmond, Ph.D., professor och medordförande i kemi vid Scripps Research.

"Bidragen från Donna och hennes studenter var avgörande för att hjälpa oss att utveckla denna kemi, "Säger Baran." De klargjorde en molekylär förståelse för var och en av processerna som sker i reaktionskolven, så vi kunde rationellt optimera den nya metoden. "

Baran och hans team undersöker nu andra potentiella tillämpningar av deras metod.

"Dess förmåga att generera mycket reaktiva kolväten under milda förhållanden tyder på att vi kanske kan använda den för att göra andra klasser av molekyler som tidigare var otillgängliga, Säger Baran.

Författarna till studien, "Hindered Dialkyl Ether Synthesis with Electrogenerated Carbocations, "inkluderar Jinbao Xiang, Ming Shang, Yu Kawamata, Helena Lundberg, Solomon Reisberg, Miao Chen, Pavel Mykhailiuk, Donna Blackmond, och Phil Baran, all Scripps -forskning; Gregory Beutner från Bristol-Myers Squibb; och Michael Collins, Alyn Davies, Matthew Del Bel, Gary Gallego, Jillian Spangler, Jeremy Starr, och Shouliang Yang från Pfizer.