Ett tvärvetenskapligt team av forskare vid Hong Kong University of Science and Technology (HKUST) red ut hur ett toxin som frigörs av Escherichia coli ( E coli ) – en mänsklig tarmbakterie, är kopplat till kolorektal cancer, erbjuda nya insikter om hälsoeffekterna av denna utbredda bakterie och underlätta framtida forskning om förebyggande av denna tredje vanligaste cancer i världen.

Medan mänskliga tarmmikrober gillar E coli hjälpa till att smälta mat och reglera vårt immunförsvar, de innehåller också toxiner som kan stoppa cellcykeln och så småningom orsaka celldöd. Forskare har länge känt till att kolibaktin - ett genotoxin som produceras av E coli , kan inducera dubbelsträngade DNA-brott i eukaryota celler och öka risken för kolorektal cancer hos människor. Dock, hur kolibaktin orsakar DNA-skada hade förblivit ett mysterium eftersom att rekonstruera kolibaktinmetaboliter är extremt svårt på grund av föreningens instabilitet, låg titer och komplexiteten hos dess biosyntesväg.

Nu, en forskargrupp ledd av prof. Qian Peiyuan, Ordförande professor vid HKUST:s institution för havsvetenskap och avdelning för livsvetenskap, har grävt fram den felande länken med hjälp av en ny biosyntesmetod. Teamet lyckades inte bara klona kolibaktingenklustret, men hittade också ett sätt att massproducera generna för testning och validering. Efter upprepade analyser av olika uppsättningar av kolibaktinprekursorer, teamet identifierade så småningom kolibactin-645 som den skyldige till DNA-dubbelsträngbrotten, och avslöjade kolibaktinmetabolitens biosyntesväg såväl som dess mekanism för att orsaka DNA-skada.

Prof. Qian sa, "Även om ett fåtal kolibaktinmetaboliter har rapporterats skada DNA via DNA-tvärbindningsaktivitet, det genotoxiska kolibaktinet som har dubbelsträngar av DNA är ännu inte identifierat. Vår forskning har bekräftat att kolibactin-645 utövar direkta DNA-dubbelsträngsbrott, som grävde fram den felande länken som korrelerar kolibaktin till dess hälsoeffekter på människor."

LI Zhongrui, en forskare i laget, sade omstruktureringen av kolibaktins molekylära byggnadsställning ger en modell för att designa och syntetisera potenta DNA-klyvningsmedel - såsom syntetiska restriktions-"enzymer" eller kemoterapeutiska medel.