RUDN University kemist Erik Van der Eycken har kommit med en ny metod för syntes av en stor grupp av komplexa poly-heterocykliska organiska föreningar, som kan ha applikationer för nya läkemedel. Forskaren vände sig till en tvåstegsreaktion där han använde prisvärda och billiga organiska reagens och katalysatorer baserade på guld, vilket gjorde att han kunde syntetisera så många som 28 nya molekyler. Detta tillvägagångssätt kommer att avsevärt utöka biblioteken av biologiskt aktiva substanser. Verket publicerades i Organisk och biomolekylär kemi .

Sökandet efter nya mediciner börjar vanligtvis inte med läkare, men med syntetiska kemister. De försöker utveckla så kallade bibliotek – ett antal liknande organiska ämnen som potentiellt kan uppvisa biologisk aktivitet. Hanterar inte "individuella" ämnen, men med bibliotek gör det det lättare att isolera högeffektiva föreningar som kan skilja sig något från deras mindre effektiva analoger, "grannar" på biblioteket.

"Mångfaldiga små molekylära bibliotek utgör en betydande del i läkemedelsupptäcktsprocessen. Under de senaste decennierna, Utvecklingen av screening med hög genomströmning har möjliggjort den extremt snabba biologiska utvärderingen av stora samlingar av små organiska molekyler. Dock, växande bevis tyder nu på att många befintliga föreningssamlingar är otillräckliga i sökandet efter nya molekylära enheter som kan interagera med komplexa biologiska mål. Således, Att generera olika molekylära bibliotek är fortfarande i hög efterfrågan, säger Van der Eycken.

Det finns svårigheter med att skapa vissa sådana bibliotek, t.ex., för polycykliska molekyler med flera heteroatomer - kväve, syre, eller svavel. De flesta av de kända föreningarna från denna grupp uppvisar biologisk aktivitet. Till exempel, gruppen inkluderar vincamine, ett läkemedel för att stimulera cerebral cirkulation vid demens, eller tsitsikammamin, en topoisomerasinhibitor, känd för sin antimikrobiella och antimalaria effekt. Dock, det finns ingen universell metod för att erhålla dessa föreningar, och för att verifiera deras farmakologiska verkan, det är nödvändigt att komma med ett särskilt och ofta flerstegs syntesschema för var och en av dem.

Van der Eycken kom på en metod som erhåller föreningar från denna grupp med enbart utbredda och billiga reagenser. För att uppnå detta, kemisten valde Ugi-reaktionen med flera komponenter för det första steget av schemat. Denna reaktion kombinerar fyra enkla organiska molekyler till en enda struktur. Det hjälpte Van der Eycken att få en aromatisk polycyklisk molekyl med flera heteroatomer ur indol, pyrrol, bensotiofen eller furan.

Nästa steg i det föreslagna schemat var avaromatiseringsreaktionen, det är, mättnad av dubbelbindningar i bensenringen i kombination med spirocyklisering, dvs. bildandet av ringstrukturer inuti molekylen där en kolatom tillhör flera cykler samtidigt. Van der Eycken använde detta huvudsteg för sådana föreningar för första gången.

Han lyckades välja katalysatorn och temperaturen under vilken aromaticiteten bryts i aromatiska heterocykliska strukturer, och platser från den motsatta änden av den komplexa molekylen är bundna till flera kolatomer. Totalt, kemisten kontrollerade 15 katalysatorer med liknande sammansättning baserade på guldklorid, och en av dem möjliggjorde en avkastning på 53 till 98 procent, beroende på strukturen hos reagerande ämnen. Den optimala syntestemperaturen var från 70 till 110 grader, och syntestiden var från två till 30 timmar.

Det föreslagna schemat används bäst för att erhålla föreningar där ringarna antingen inte innehåller sidogrupper alls, eller i vilka sådana grupper har en aromatisk struktur. Men eftersom acetylsidogruppen i allmänhet stoppar reaktionen, det kan användas som ett skyddande element i ett sådant system. Totalt, kemisten syntetiserade 28 föreningar, var och en har den nödvändiga polycykliska strukturen, vilket avsevärt utökar biblioteket av kandidater för mediciner och biologiskt aktiva substanser.

"Vårt nyutvecklade protokoll möjliggör snabb konstruktion av mångfaldsorienterade komplexa naturproduktliknande poly-heterocykliska föreningsbibliotek på ett högatom- och stegekonomiskt sätt, som framstår som ett framväxande verktyg för screening med hög genomströmning vid upptäckt av läkemedel/bly. De genererade komplexa små molekylära biblioteken kommer att användas för screening med hög genomströmning, " säger Erik Van der Eycken.