I ett papper publicerat i Cellrapporter , ett team av forskare från Institutionen för energis SLAC National Accelerator Laboratory och Stanford University upptäckte unika egenskaper hos ett protein som kallas VISTA som skyddar cancerceller mot immunförsvar. En bättre förståelse för hur detta protein fungerar kan vägleda utformningen av behandlingar som riktar sig mot dessa proteiner, infiltrerar cancerens första försvarslinje.

Plockar ogräset

Människokroppen består av biljoner celler som ständigt skapas, förstörs och ersätts med nya, som grässtrån på en gräsmatta. Men när celler börjar växa och dela sig okontrollerbart, som irriterande ogräs, de kan bilda en fast massa som kallas en tumör. Om det är cancer, denna tumör kan fördjupa sina rötter och sprida sig till andra delar av kroppen.

Lösningen verkar rätt enkel. Precis som man kan rensa en trädgård, immunsystemet kan attackera dessa sjuka celler och nypa cancern i knoppen. Men tumörerna har ett hemligt vapen:Möjligheten att dölja sig, med hjälp av speciella "checkpoint" -proteiner som VISTA, och maskerad som normalt, friskt gräs.

"När tumörceller uppstår, de erkänns som främmande och rensas av immunsystemet via specialiserade celler som kallas T -celler, säger Jennifer Cochran, professor i bioingenjör vid Stanford University. "Men ytmarkörer på cellerna som omger tumören som kallas" immunkontrollpunkter "har visat sig fungera som en slags osynlighetskappa för att skydda en tumör från immunsystemsigenkänning och förstörelse."

Avlägsna osynlighetsmanteln

FDA-godkända antikroppar som avlägsnar denna mantel av osynlighet och släpper ut immunsystemsattacker på tumörer har visat en anmärkningsvärd kraft vid behandling av en mängd olika cancerformer eftersom de tillåter immunsystemet att hitta och förstöra cancerceller utan de toxiska effekterna av kemoterapi. Men på grund av brist på information om hur kontrollpunkter fungerar, dessa läkemedel är endast effektiva för ungefär en fjärdedel av patienterna.

I ett första, laget, ledd av Cochran, Possu Huang, professor i bioingenjör vid Stanford, och Nishant Mehta, en Stanford Ph.D. kandidat, i samarbete med Irimpan Mathews, en forskare vid Stanford Synchrotron Radiation Lightsource (SSRL), kunde kartlägga strukturen för VISTA vid hög upplösning, vilket krävde en kombination av beräkningstekniker och experimentella tekniker.

För att bättre förstå dess struktur, forskarna kristalliserade VISTA -molekyler, mätte sedan hur kristallerna diffrakterade röntgenstrålar vid en av SSRL:s specialiserade strållinjer. När forskare analyserade data med hjälp av beräkningsverktyg, mönstren som bildades när röntgenstrålarna bestrålade kristallerna tillät dem att kartlägga proteinets form och detaljerade atomstruktur samt dess epitop, den del av molekylen som immunsystemet kan känna igen och rikta in sig på.

"Denna forskning var endast möjlig på grund av samarbetet mellan experter inom molekylär teknik, beräkningsproteindesign och strukturbiologi, säger Mathews.

Att bryta ner försvaret

För att följa upp denna forskning, Mehta hoppas kunna använda det de lärt sig om strukturen och bindningsområdet för VISTA för att utveckla läkemedel som fungerar mot det och andra kontrollpunkter.

"Dessa proteiner hindrar vårt immunsystem från att hitta och förstöra cancercellerna, "Säger Mehta." Fram tills nu, forskare hade ingen detaljerad bild av hur VISTA ser ut på molekylär nivå. Det vi lärde oss i den här studien är oerhört användbart vid utformning av nya läkemedel eftersom det berättar vilka områden vi ska rikta in för att blockera kontrollpunktsproteins funktion. "