Med hjälp av kryo-elektronmikroskopi, Furukawas laboratorium sammanställde en 3D -bild som beskriver det exakta arrangemanget av proteinerna som formar varje CALHM -por. På bilden:CALHM1 sett från sidan, från utsidan av cellen (extracellulär), och från insidan av cellen (cytoplasma). Upphovsman:Furukawa lab/CSHL, 2020
Många celler är täckta med mystiska stora hål, porer som har associerats med smakkänslan samt Alzheimers sjukdom, depression, och till och med astma. Att känna till strukturen för dessa olika hål hjälper forskare att bättre förstå detta spektrum av föreningar och ge en plan för att utveckla nya terapier.
"En av de senast upptäckta av dessa" stora hål "kallas kalciumhomeostasmodulatorer (CALHM), "sa Cold Spring Harbour Laboratory Professor Furukawa." De är i grunden porer på ytan av vissa celler som neuroner, "som låter olika molekyler komma in och ut ur cellen.
Som beskrivits nyligen i Natur Strukturell &Molekylär Biologi , forskare från Furukawas laboratorium visade upp den detaljerade strukturen för två CALHM och hur de fungerar.
"Om du har stora hål i cellerna, du skulle tro att cellerna skulle sprängas upp eller krympa, sa Johanna Syrjanen, en postdoktor som hjälpte till att leda forskningen. Dock, tillade hon, celler med fungerande porer "förblir ganska lyckliga som de är."
Det tyder på att dessa porer är viktiga för att upprätthålla cellhälsan. För att undersöka detta, forskarna studerade två sorters porer. Poren CALHM1 är involverad i att känna av bitter eller söt smak, och även den salta femte smaken känd som umami. Denna por är också involverad i att kontrollera luftvägarna i dina lungor, vilket implicerar det vid astma. Dessutom, mutationer i generna som formar CALHM1 har associerats med Alzheimers sjukdom. Forskarna studerade också en annan por, CALHM2 som kan vara inblandad i depression. Till deras förvåning, de fann att CALHM2 har mycket större porstorlek jämfört med CALHM1.
Efter att ha fått viktiga strukturella insikter från Furukawas laboratorium vid CSHL, Stephen Tuckers laboratorium vid University of Oxford utförde simuleringar för att förstå hur porerna håller saker inuti en cell med så stora hål som CALHM2. De upptäckte fettsyror inuti CALHM:s porer som fungerar ungefär som ett membran. Upphovsman:Furukawa lab/CSHL och S. Rao &S. J. Tucker
"Förmodligen är öppningen och stängningen av dessa porer tätt reglerade på något sätt, "sa Syrjanen. Denna öppning och stängning kan vara nyckeln till hur porerna påverkar smak eller är associerade med sjukdom. För att förstå detta, "Vi måste först kunna visualisera dem och använda den informationen som en vägledning för ytterligare experiment, " hon förklarade.
För att visualisera strukturen för CALHM1 och CALHM2, Furukawas laboratorium använde kryo-elektronmikroskopi, som avfyrar en kraftfull elektron genom ett snabbt fruset exemplar för att få bilder. De förenar sedan försiktigt bilderna i olika riktningar till en 3D-modell som belyser de ändliga detaljerna i varje pors struktur.
"Vi har försett vetenskapen med den första ritningen av dessa porer för att designa terapeutiska föreningar, "sa Furukawa." Förhoppningen är att sådana föreningar kan vara effektiva vid behandling av sjukdomar och sjukdomar som Alzheimers och depression, och potentiellt vid astma. "
