Influensa är ett dödligt virus, med cirka 290, 000 till 650, 000 dödsfall världen över varje år. När pandemier drabbade, vägtullarna kan skjuta i höjden:Spanska sjukan 1918 orsakade 40 miljoner till 50 miljoner dödsfall, den asiatiska influensan 1957 orsakade 2 miljoner dödsfall, och Hongkong-influensan 1968 orsakade 1 miljon dödsfall.

Chad Petit, Ph.D., och kollegor vid University of Alabama i Birmingham bekämpar influensa på molekylär nivå, dels genom att hitta naturliga mutationer i det virala RNA-genomet som har en funktionell påverkan under infektion. Att upptäcka hur viruset använder dessa okända mekanismer för att stoppa din kropp från att bygga upp ett effektivt försvar mot infektion, Petit sa, "kommer bättre förbereda oss för att förutsäga den pandemipotential som influensa A-viruset har och hjälpa till med utvecklingen av vacciner och antivirala medel."

Influensa A är farlig eftersom den varje år anpassar sig till olika värdar och genomgår genetisk omsortering. Detta genererar en konstant ström av unika stammar som har okända grader av patogenicitet, överförbarhet och förmåga att orsaka internationella pandemier.

Petits senaste forskning, publiceras i Journal of Biological Chemistry , tar en detaljerad titt på en naturligt förekommande mutation i en influensastam från ett ryskt utbrott 1972 som UAB -teamet beskrev 2015, medan man jämför den ryska stammen med stammen från 1918 som var ansvarig för spanska sjukan.

Mutationen finns i influensaproteinet NS1. 2015, Petit och hans UAB-kollegor var de första som visade att NS1 från stammen 1918 hade en direkt interaktion med RIG-I, cellens huvudsensor för att upptäcka influensavirusinfektion och för att sedan starta ett medfött immunförsvar. Vidare, den del av 1918 NS1 RNA-bindande domän som band till RIG-I hade ingen tidigare känd funktion. I motsats till 1918 NS1, Petits labb fann att NS1 från influensa A-stammen 1972 Udorn inte kunde binda till RIG-I-stället som interagerade med 1918 års NS1.

Nu, Petit och kollegor rapporterar de biologiska effekterna av NS1-bindning till RIG-I - bindningen tystar direkt larmet som aktiverar det cellulära medfödda immunförsvaret mot infektionen. Detta är ett nyligen beskrivet sätt att motverka värdcellulärt antiviralt svar.

"NS1 är nästan som den schweiziska armékniven av proteiner eftersom den har så många funktioner, sa Petit, en biträdande professor vid UAB -institutionen för biokemi och molekylär genetik. NS1 verkar interagera med 20 till 30 värdproteiner, och jämfört med andra influensaproteiner, NS1 har också en anmärkningsvärd genetisk plasticitet, vilket betyder att dess effekt på virulens kan variera mellan stammar.

Studiedetaljer

Mutationen i Udorn NS1 -proteinet är en förändring av en enda aminosyra vid position 21 från arginin till glutamin. I den aktuella forskningen, UAB-forskarna använde omvänd genetik för att konstruera den mutationen till en 1934 Puerto Rico-influensastam, och sedan jämförde de hur vildtyp NS1 och mutanta NS1 proteiner fungerade.

Med hjälp av en mängd olika molekylärbiologiska verktyg, UAB-forskarna fann att medan vildtyp NS1 motverkar RIG-I-signalering för att starta larmsekvensen, mutanten NS1 tillät den signaleringen. Specifikt, mutanten NS1 var signifikant mindre i stånd att binda till RIG-I, vilket möjliggjorde utlösande av medfödd immunitet-särskilt genom att öka TRIM-25-ubiquitinering av RIG-I, vilket är det kritiska steget för att aktivera RIG-I. Det ledde till ökad IRF3-fosforylering och ökad produktion av typ I-interferon.

Dock, den förändrade aminosyran i det mutanta NS1 hade ingen effekt på två andra kända sätt att NS1 kan blockera det cellulära medfödda immunitetssvaret-bindning till dubbelsträngat RNA och bindning med det TRIM-25 cellulära proteinet. Således, Petit och kollegor har beskrivit ett ytterligare verktyg på NS1 för att öka viral överlevnad.

Men UAB-forskarna lämnas med en särskilt framstående fråga - varför uppstår arginin-till-glutamin-mutationen vid aminosyra-21 naturligt om den leder till ett ökat antiviralt svar under infektion? Detta verkar kontraintuitivt när det gäller evolution.

Jämförelse av flera NS1-sekvenser i influensaforskningsdatabasen, Petit säger, föreslår att de olika aminosyrorna vid position 21 kan relatera till artspecifik anpassning. Flera stammar av influensa A från människor var 63 procent arginin och 36,7 procent glutamin vid aminosyra-21; stammar från svin var 92,1 procent arginin och 6,4 procent glutamin; och stammar från fåglar var 79,9 procent arginin, 0,8 procent glutamin och 19,1 procent leucin. Det fanns små procentandelar av andra aminosyror bland stammarna i position 21.

Det finns en slående skillnad mellan två mänskliga serotyper som orsakar säsongssjukdomar och två mänskliga serotyper som är mer mycket patogena. De två säsongsbetonade serotyperna, H1N1 och H3N2, var 75,4 procent arginin och 24,5 procent glutamin, och 1 procent arginin och 98,8 procent glutamin, respektive, vid position 21. De två högpatogena stammarna, H5N1 och H7N9, var 100 procent arginin och 0 procent glutamin, och 95,9 procent arginin och 2,3 procent glutamin, respektive, vid position 21. Det fanns små andelar av andra aminosyror för H7N9 -stammarna i position 21.

"Tagen tillsammans, arbetet som presenteras i denna studie, " Petit sa, "betonar vikten av hur stamspecifika polymorfismer i NS1 kan påverka dess förmåga att motverka värdcellulärt immunsvar på sätt som ännu inte ska uppskattas."